人生沒有用不到的經歷

癌症的根本原因是DNA的突變(Mutation)與染色體轉位(Translocation)，沒有這兩者，癌症就不可能發生。突變從何而來？以肺癌為例，抽菸會增加肺癌的發生率，但不抽菸同樣會得肺癌，人體內部因素引發的DNA突變反而是大多數癌症形成的主因。外部因素可以盡量避免接觸致癌物質如戒菸及不吃燒烤/油炸食物，但內部因素防不勝防，它主要來自我們的免疫系統：

 
https://www.mohw.gov.tw/dl-16456-411d336f-42f0-4c71-a6c3-8a11869032be.html
1. 女性的乳癌是台灣癌症發生率之冠，上圖顯示每十萬女性有70.7例乳癌。乳房是封閉的組織，乳腺隨月經週期增生~死亡，死亡的乳腺細胞靠免疫細胞(Macrophage及Neutrophil)吞食。細胞由醣類、蛋白質與脂質構成，Macrophage吞食後用 "直接氧化" 方式處理這些醣類、蛋白質與脂質：

     
如上圖，女性的乳房組織每個月都要清除死亡的腺體，Macrophage吞食細胞碎片氧化後產生的ROS(reactive oxygen species)及RNS(reactive nitrogen species)得靠各種酵素(Superoxide dismutase、Glutathione peroxisase、Glutathione S-transferase等)及電子接收劑(如Vitamins A、C、E；Glutathione等)來清除，不像男性排名第一的大腸癌，大腸細菌雖多，免疫細胞對抗細菌以及大腸上皮細胞脫落所產生的ROS可直接從糞便排出。因此封閉的女性乳房受ROS/RNS的傷害機率遠較開放性的大腸高。每十萬女性有70.7例乳癌(30~歲以上)，但每十萬男性只有29.1例攝護腺癌(60~歲以上)，因為男性的攝護腺是開放的組織，ROS/RNS有排出的管道，相較於女性乳癌30~歲就開始，男性攝護腺癌60~歲才好發，兩者因ROS/RNS的清除方式不同而在發病年紀上顯現極大的差異。

ROS/RNS對DNA的傷害主要是Interstrand  cross-linking，修復的酶系是Nucleotide Excision Repair，如下圖，有點複雜：

 
上圖看起來複雜，其實只是先辨識DNA受損的位置，然後把受傷那股DNA擴大切除，第一步用TFIIH將DNA 扭開，再用XPG+XPF/ERCC1切除受傷那股DNA，最後用DNA polymerase(d or e)複製切掉的DNA。

ROS/RNS的大宗來源是慢性發炎，大腸與細菌間的免疫反應，細菌代謝產生的ROS/RNS及其它自由基都會對DNA造成傷害，因此大腸癌居台灣男性癌症之冠。不抽菸的肺臟，ROS可能來自吸入O2引發的Lipid peroxidation，肺癌細胞也特別喜歡儲存在肺臟的Lipid。肝癌則起因於T cell清除病毒(HBV or HCV)，但有些人的病毒怎麼清都無法清除而引發慢性肝臟發炎。
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2. Go/G1 phase DNA自發性的突變來源如下：
 

其他如Guanine + ROS產生8-Oxoguanine。
DNA甲基化是基因調控的重要程序，只發生在Cytosine(5-methylcytosine)；3-methyladenine與 7-methylguanine 都是錯誤的鹼基。
Adenine deamination變成Hypoxanthine(錯)
Guanine deamination變成 Xanthine(錯)
修復以上錯誤鹼基的酶系是Base Excision Repair，如下圖:
 
上圖是細胞切除單一錯誤鹼基並填入正確鹼基的模式。首先用DNA glycosylase 去掉鹼基，變成Apurinic (or Apyrimidinic) state，下一步是用AP endonuclease 或 DNA glycosylase (AP lyase)切斷DNA。Short-patch repair是直接用DNA polymerase-b填入正確的鹼基，Long-patch repair 是用DNA polymerase-d or-e 合成數個鹼基。許多輔助蛋白參與修補的過程。

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3. DNA複製時(S phase)若發生錯誤可即時校正(DNA polymerase d and e 有Proof-reading~即3'-to-5' exonuclease 的功能)，但複製完成後(G2 phase)若發現填錯鹼基，要用如下的Mismatch Repair：
 
hMSH6+hMSH2+hMLH1+hPMS2 四個蛋白先確認錯誤的位置，然後四個蛋白移往PCNA，接著Exonuclease1切除錯誤那股DNA，最後用DNA polymerase-d (or e)複製切掉的DNA。

每個人修復DNA的能力大同小異，「小異」之中的差異性決定個人癌症的發生機率，這是精準醫學發展的方向之一。目前已有方法檢測Microsatellite instability (MSI)。Microsatellite是DNA序列中常發生突變的重複鹼基片段如(CA)₄，每一個Defined microsatellite都有一個名稱，在家族性大腸癌的Lynch syndrome(hereditary nonpolyposis colorectal cancer-HNPCC)，有五個MSI markers ~ BAT25, BAT26, D2S123, D5S346, D17S250~ 發生 "高於常態" 的突變。如上述Mismatch repair中：
hMSH2 蛋白突變引發Type I HNPCC。
hMLH1 蛋白突變引發Type II HNPCC。
HNPCC的人，Microsatellite 因Mismatch repair缺陷而有 "高於常態" 的突變，主要特徵是家族有多人是50歲以下得到大腸癌。

"染色體轉位" 先要有DNA strand breaks，double strand break(DSB) or single strand break(SSB) ，這是個複雜的課題，最新的Pathway如下：
 
DSB: ATM經磷酸化而活化，ATM再將Chk2及p53磷酸化。P-Chk2將Cdc25A磷酸化，Cdc25A是Phosphatase，P-Cdc25A無法將Cdk2去磷酸化，CyclinE/Cdk2-P無法將Cell cycle從G1帶進S phase(CyclinE/Cdk2才行)。P-p53可促進p21轉錄，p21則抑制CyclinE/Cdk2。結果是G1 arrest。
SSB: ATR經磷酸化而活化，ATR再將Chk1磷酸化。P-Chk1將Cdc25C磷酸化，Cdc25C是Phosphatase，P-Cdc25C無法將Cdk1去磷酸化，CyclinA/B/Cdk1-P無法將Cell cycle從G2帶進M phase(CyclinA/B/Cdk1才行)。結果是G2 arrest。
G1或G2 arrest的目的是讓細胞修復DSB or SSB，然後再分別往S或M phase走；如果DSB or SSB無法修復，p53會使細胞走向凋亡。另外，Wee1是一種Kinase，可使Cdk1及Cdk2磷酸化造成G1或G2 arrest。Wee1 inhibitor 可促使細胞(尤其是癌細胞)在DNA有DSB或SSB時無法停止在G1或G2 phase，繼續往前走的結果便是死亡。藥理學的進步十分快速，醫學生聞之色變的Cell cycle將來恐怕也要死磕才能應付國考。

Stem cell 或 Progenitor cell都具有分裂能力，如果DNA發生Strand break，必須在G1或G2 phase停止，先修復break再往前走，否則到了M phase可能發生染色體轉位。

http://clincancerres.aacrjournals.org/content/23/13/3232.figures-only
有興趣的版友可先Download上面的文章，腫瘤 "染色體轉位" 待續。