人生沒有用不到的經歷

醫學生要讀的東西實在太多了，共筆K完似懂非懂，拿起原文書越讀越覺困惑。 10/19 NEJM 有一個新研究的Highlight:
Romosozumab Treatment in Postmenopausal Women with Osteoporosis
http://blogs.nejm.org/now/index.php/romosozumab-treatment-postmenopausal-women-osteoporosis/2016/10/19/

Romosozumab是一種單株抗體(蛋白製劑)，對抗Sclerostin。
Sclerostin 由Osteocyte製造，可抑制Osteoblast的Wnt signaling如下圖所示：

 
SOST即Sclerostin。在Osteocyte中, BMP/BMP receptor(BMPR) signaling會促使Sclerostin產生。Osteocyte-Osteoblast-Osteoclast三者之間的關係十分複雜。

Wnt signaling從Cell membrane經由Cytosol傳至Nucleus，讓Osteoblast基因活化製造骨組織形成所需之mRNA-Protein，如Osteopontin(骨橋蛋白)及OPG (Osteoprotegerin)。Sclerostin抑制Wnt signaling會導致骨質疏鬆，Romosozumab是一種單株抗體之蛋白製劑(against Sclerostin)，可用來治療女性停經後的骨質疏鬆。


 
Osteoclast來自骨髓造血幹細胞(Hemotopoietic Stem cell, HSC)，Osteoblast則來自游走在組之間隙的間葉幹細胞(Mesenchymal Stem cell, MSC)。Osteoblast最後會分化成骨組織中的Osteocyte。新骨形成之前，Osteoclast會先吃掉一些舊骨。

 
關於骨骼的解剖、組織、生理、生化，非常複雜，我在學生時期也十分疑惑，為何骨骼成長需要把原本的骨組織吃掉一部份？現在網路圖片解釋很詳細，以前教科書的描述十分抽象，組織學的圖片是靜態的，怎麼讀都是一頭霧水，再加上當時許多蛋白的生化基礎尚不清楚，同一種蛋白對細胞的影響往往有相反的效應，例如TGF-b可促進間葉幹細胞 (MSC) 的生長，但卻抑制Osteoblast的造骨作用，甚至會促進Osteoblast走向死亡(Apoptosis)。TGF-b與BMP (Bone morphogenic protein) 在細胞膜上的Receptor 類似，但TGF-b的功能主要是促進MSC分裂長成更多幹細胞，BMP則是讓MSC分化為Osteoprogenitor。從MSC到Osteoblast再到Osteocyte，有許多步驟經由不同的訊息傳遞達成造骨的目的。

 

 
http://www.nature.com/articles/boneres20155/figures/5 
Sclerostin抑制Wnt signaling是生化階層，在Wnt signaling之前的造骨生化訊息(Signaling)包括:
1. EGFR, FGF-TAK1-MAPK signaling
2. TGF-b signaling
3. BMP signaling
4. Hedgehog/Gli signaling
5. Notch signaling
6. PTH(Parathyroid hormone)/PTHR-PKA-CREB signaling
從Mesenchymal stem cell (1,2)至Osteoprogenitor(3)至Pro-osteoblast(4)至Early osteoblast(5)至Late osteoblast(6)至Osteocyte非常複雜的生化及分生知識，構成骨骼的生理學、組織學與解剖學。上面1-6的Signaling在骨組織形成又有交叉作用，比方說，Wnt signaling可直接刺激Runx2 gene expression；BMP signaling在整個骨組織形成都扮演一些角色。

小孩子的骨骼不斷變粗變長，就是經由上面的訊息傳遞。Osteoblast形成後，製造各種蛋白(Osteonectin, Osteocalcin, Osteopontin)讓鈣與蛋白緊密結合(Mineralization)成堅硬的骨質。骨質的累積有一定的秩序，Osteoblast所做的骨質在某處如果 "過多"，Osteoblast會分泌RANKL，作用於Osteoclast胞膜上的 RANK (RANKL receptor)，會活化Osteoclast將過多的骨質吃掉。骨質達平衡後，Osteoblast又會分泌OPG (Osteoprotegerin)與RANKL結合，抑制RANKL-RANK 的訊息傳遞，也就是抑制Osteoclast的蝕骨作用。

 
小孩不管是男孩或女孩在「中性期」沒有雄性素(Androgen)或雌性素(Estrogen)存在之下，骨骼成長如上所述(Signaling 1-6)。青春期後，男生受Androgen影響，女生受Estrogen影響。Androgen對HSC變成Osteoclast有抑制作用，Estrogen對MSC變成Osteoblast有抑制作用，但Androgen與Estrogen都可抑制Osteoclast，活化Osteoblast。女性停經之後，Estrogen下降，Osteoclast去除抑制，Osteoblast去除活化，因而會造成骨質疏鬆。Osteocyte分泌Sclerostin抑制Osteoblast的Wnt signaling，會加速骨質疏鬆。對於停經後有嚴重骨質疏鬆的女性，注射Romosozumab，抑制Sclerostin，可減緩骨質疏鬆的速度。

   
Wnt signaling十分複雜，醫學生不易理解。b-catenin原本是一種細胞骨架的蛋白，在細胞質以非磷酸化狀態分別與E-cadherin和APC結合，如上圖左側，過多的b-catenin(b-cat)會被GSK-3b磷酸化，然後進入Proteasome被分解。當Wnt與它在細胞膜上的Receptor(Frizzled)結合後，GSK-3b會被抑制，b-catenin無法被磷酸化，結果b-catenin過多。這些過多的b-catenin不再只是細胞骨架蛋白，會進入細胞核做為Transcription factor，促進基因轉錄。在Osteoblast，Wnt/Frizzled/beta-catenin signaling會促進Preosteoblast分化成Osteoblast，也會活化Osteoblast產生新骨製造所需的蛋白。

醫學生要從大體骨骼的坑坑洞洞突出凹陷背起，然後進入組織學一堆抽象的細胞形態描述，骨骼的生理是一連串動態的生化訊息傳遞，原文書讀完一頁等於沒讀，要記的東西實在太多了。