人生沒有用不到的經歷

B型肝炎病毒感染肝臟後，肝細胞讓病毒繁殖，病毒複製後離開肝臟，進入血液中被吞噬細胞(Macrophage, Neutrophil)當作蛋白質、脂質、核酸隨機吞食。吞噬細胞也是這樣清除體內老化死亡的細胞。於是，血液中與肝臟中的病毒量會達到一個平衡，B型肝炎病毒可與人體共生，其實就像腸道中的細菌一樣與人類和平相處。

15歲的男性高一學生，102年10月23 日參加學校的體檢，肝功能異常， ALT 451 U/L, AST 210 U/L，拿到體檢報告時，已是十二月。12/12在家醫科抽血，做了A、B、C 型肝炎的檢測，結果只有HBs Ag 陽性。ALT 與 AST 結果如下：
   

CBC 如下：
 

因為ALT 與AST 數值高，家醫科無法決定是否要服用抗病毒藥物，於是將病人轉到胃腸科。
 
血中病毒量極高。病人15歲，母親是B肝帶原。他出生時有打免疫球蛋白，並且按時打三劑B肝疫苗，此後母親一直認為小孩沒有B型肝炎，也沒有帶小孩做任何門診的追蹤。事實上，他出生時打的免疫球蛋白沒有發揮功效，三劑B肝疫苗也沒有讓他產生任何抗體。有那麼巧嗎？免疫球蛋白與三劑疫苗打了都沒用？可以確定的是，免疫球蛋白是真的沒效，打進去的抗體無法完全與新生兒血中的病毒結合，沒能阻擋病毒進入肝細胞。

疫苗也無法讓新生兒產生抗體？這要分兩個層面來講，B肝疫苗對新生兒95%都會產生抗體，第一個層面是，此病人可能是屬於5%不會產生抗體那一群；第二個層面是，新生兒的T cell尚未發育，B肝病毒與新生兒共存，病毒抗原已成為新生兒自體抗原的一部分，原本有一組能製造Anti-HBs的B cell分化出來，但此B cell的分化過程沒有T cell參與，HBs被視為自體抗原，Anti-HBs IgM-Bcell 這組B cell上的IgM被視為自體抗體而被免疫系統篩除，如下圖所示：

   
非自體抗體會引發補體反應，CR2與C3d接合後會促使B cell存活。
自體抗原會在細胞膜上讓IgM (假設是自體抗體)凝結，經由FcmR的作用促使B cell死亡。
http://www.pnas.org/content/109/40/E2699/1.figures-only

此病人102-12-12的ALT 245, AST 126，比102-10-23的ALT 451, AST 210 降低很多。ALT 與AST會異常的原因是--在T cell 持續發育中，有一組CTL (Cytotoxic T lymphocyte, 即CD8⁺ T cell) 辨識出B肝病毒為外來抗原而攻擊肝細胞。如下圖：

 
CTL可經由釋放Granzyme毒殺肝細胞，也可經由TNF與 FasL 讓肝細胞走向凋亡(Apoptosis)。CTL攻擊肝細胞後會釋放IFN-g，吸引Macrophage 或 Dendritic cell 過來清除細胞殘渣及病毒，Macrophage 或 Dendritic cell再把B肝病毒的抗原訊息傳給Helper T cell (CD4⁺, Th)，Th 經由IL-12刺激分化為Th1，經由IL-4刺激分化為Th2。
Th1 分泌IL-2 與 IFN-g  擴大免疫反應。
Th2 分泌多種Cytokines(IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13)，IL-4可誘導骨髓分化出製造專一性anti-HBs IgG的B cell。

 

病人已經15歲，B肝病毒早已入侵整個肝臟，不可能單靠CTL清除。CTL如果不受控制，持續破壞肝細胞，就會引發猛爆性肝炎(較少見)，但免疫系統有一個調節機制，Treg cell (CD4⁺ CD25⁺ Regulatory T cell)會抑制CTL毒殺肝細胞的作用。如下圖：

 
上圖Effector T cells 是CTL 或 Th1。
Treg cell 胞膜上有大量的IL-2 receptor (IL-2Ra, b, g)，會吸走Th1產生的IL-2。
Treg cell 會分泌IL-10 與 TFG-b抑制Th1/CTL與Dendritic cell/Macrophage。IL-35則促進Treg cell本身的功能。

病人102-12-19再度抽血，結果如下：
 
ALT 穩定在250左右，Treg cell 有發揮功能，沒讓CTL坐大。病人沒有黃疸(Total bilirubin 1.21 mg/dl)，因此無須服用抗病毒藥物。在CTL、Th1/Th2、Treg 的作用下，免疫系統在正常情況下有兩項任務：
1. 讓整個肝臟產生IFN-a/b清除肝細胞內之病毒。
2. 讓骨髓分化出製造專一性anti-HBs IgG的B cell。

病人103-1-7到104-5-19都有抽血，ALT 與AST 逐漸恢復正常：
103-1-7
 

103-2-12
 

103-3-25
 

103-4-14
 

103-5-19
 

經過半年追蹤，病人的免疫系統是否有達到清除病毒、產生anti-HBs 的功能？
可惜沒有，驗過兩次 HBs 與 anti-HBs，104-2-6結果如下：
 

現在病人是高三學生，高一時免疫系統已發展出CTL辨識B肝病毒，Treg暫時將CTL壓住，Th1/Th2仍有活性，在免疫系統定型之前，也許仍有機會清除病毒，並產生抗體。如果病毒始終無法清除，後續要看Treg cell  對CTL的抑制能力，如果抑制得當，肝功能就會正常。如果Treg cell壓不住時而活化的CTL，ALT 就會時高時低，這就是慢性肝炎。