人生沒有用不到的經歷

最近有一位學弟看了一篇 Scientific American 裏面的文章：
http://www.scientificamerican.com/article.cfm?id=how-do-tumors-grow
提到腫瘤幹細胞 (Cancer stem cells)。作者用一個慢性骨髓白血病 (Chronic myelogenous leukemia, CML) 為例來說明 Cancer stem cells 之存在。CML最常見的致病原因是第 9 對與第 22 對染色體的轉位，造成 abl 基因前面接了一段蛋白名為 BCR (Breakpoint cluster region) 的 DNA 片段。ABL 具備 Tyrosine kinase 活性，BCR-ABL 則使得 ABL 之 Tyrosine kinase 異常活化，造成骨髓細胞異常增生。

人類抗體 (immunoglobulin) 基因在染色體上的位置：
Heavy chain: Chromosome 14
l light chain: Chromosome 22
k light chain: Chromosome 2

抗體產生前，骨髓細胞必須進行抗體基因的重組，最後分化成 B 細胞。基因重組的過程中會發生 DNA 斷裂 (e.g. 第22對染色體)，在某種未知的情況下，斷裂的 DNA 與另一條染色體的不穩定區 (e.g. 第 9 對染色體 Breakpoint cluster region) 相接，於是造成染色體的轉位 (Translocation)，產生一個致癌基因 bcr-abl，就是慢性骨髓白血病 (Chronic myelogenous leukemia, CML) 的主要致病機轉。


bcr-abl 致癌基因所在之染色體稱為費城染色體 (Philadelphia chromosome)

治療 CML 之用藥 imatinib (商品名 Gleevec) 是現在流行的標靶治療 ，藥理作用是抑制 BCR-ABL 之 Tyrosine kinase 活性，但 imatinib 並不能殺死所有的癌細胞，抗藥性的癌細胞會被篩選出來，這些癌細胞數量可能極少，被認為是腫瘤幹細胞 (Cancer stem cells)。因此癌細胞的生長模式可以歸類為下列兩種：

一種是傳統觀念上的隨機生長模式 (Stochastic model)，大部分的腫瘤細胞都可獨立長成新的腫瘤小塊。
另一種是腫瘤幹細胞生長模式 (Cancer stem cell model)，只有腫瘤幹細胞能長成新的腫瘤小塊。

一個 "大的腫瘤" 是數千到數萬個 "腫瘤小塊" 構成。

腫瘤幹細胞如何形成？比方說，胃上皮細胞中有一小部分是胃的幹細胞，可以分化為胃上皮的各種細胞，用以更新胃黏膜組織。癌細胞的形成必須要有數個到數十個基因突變才會產生，一般胃黏膜組織每 3 天脫落更新一次，因此只有胃的幹細胞可以永存，並累積大量的基因突變成為癌細胞。可是胃癌一旦形成就很難決定癌細胞從何而來，有些胃癌組織可以找到幹細胞，有些不行，因此腫瘤幹細胞的概念仍然有待釐清。

在一個腫瘤內，幹細胞的含量從 10-20% 到百萬分之一都有可能，因此，腫瘤幹細胞的存在仍是一團謎，爭論仍多。

腫瘤幹細胞的胞膜常會有特殊的表面抗原，例如：
Breast cancer: CD44
Colon cancer and brain tumor: CD133

腫瘤幹細胞真的具備抗藥性嗎？
我在1993年發表過一篇文章：The role of reduced growth rate in the development of drug resistance of HOB1 lymphoma cells to vincristine. Lee WP. Cancer Lett. 1993 Sep 30;73(2-3):105-11.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8221621
說明一部份的癌細胞會模仿正常細胞的生長模式，當那些癌細胞遇上化療藥物時會像正常細胞一樣停止生長，因而逃過藥物的攻擊。當時我的研究能力有限，用Rb 蛋白質 (Retinoblastoma protein) 的磷酸化為模型，磷酸化的Rb代表細胞可以快速生長，沒有磷酸化的Rb代表細胞生長受阻，抗藥性的癌細胞果真具有較多沒有磷酸化的Rb (遇到化療藥物，因生長停滯，故能逃過藥物攻擊)。上述 CML 的腫瘤幹細胞對 imatinib 具有抗藥性，也可能是因為模仿正常細胞的生長模式，停止生長逃過藥物攻擊。

我把上面的概念投稿到當時 Impact facor 5-6 分的 Cancer Research，專家們都不相信，因此我的文章被退了回來。退稿難過之餘，我很保守地將文章投稿到當時 Impact facor 2-3 分的 Cancer Letters，接到回信時，我的文章沒有任何地方需要修正，立刻被接受發表，最近發現 Cancer Letters 的 Impact factor 已爬升至 4.86。

做研究真的不難，有心去做就一定會有結果！學弟提的這篇 Scientific American 文章讓我打算花點時間把當年發表在Cancer Letter上的概念再深入做下去。

Scientific American 是討論通俗科學的期刊，裏面的英文寫得不錯，學弟妹們不妨定期從網路 Download 醫學相關的文章，可以吸收醫學新知，順便學習作者的英文表達。