人生沒有用不到的經歷

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下圖是Omicron在台灣的天擇效應：
 
 
台灣人口2350萬，7/3官方公布的新冠肺炎死亡人數是6956人，死亡率0.03%，目前每日死亡人數約100人，估計再過20-30天疫情會結束，死亡率最終將接近0.04%。這數字版主今年一月就估算過：
https://wleemc.pixnet.net/blog/post/121333384
上文是沒打疫苗時的估算--0.041%。不管有沒有打疫苗，新冠病毒對台灣人的天擇淘汰率都不會改變。

為何要打疫苗？因為無知！

1. 很少醫師知道B cell產生大量抗體需要Th cell幫忙。
2. 很少醫師知道成人的T cell無法經由注射疫苗而產生新的Anti-Omicron T cell clones。若天生就有，不必打疫苗；天生沒有的，打疫苗也生不出來。

總結一下醫學生在課堂上沒學到的免疫學知識。
免疫系統如何清除病毒？
最Smart的醫學生的回答如下圖：
 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33997824/
圖一：(左)被病毒感染的細胞在胞膜上表現病毒蛋白，抗體與病毒蛋白結合之後，NK cell經由ADCC(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)殺死被病毒感染的細胞。其實NK cell可以不經由ADCC，直接用胞膜上的Receptor偵察到病毒入侵細胞而攻擊細胞。
(右)抗體與病毒結合之後，Monocyte經由FcgRIIIa抓住抗體，然後將病毒吞食分解。細胞膜若表現病毒蛋白(Spike protein)，Monocyte也可經由FcgRIIIa-Ab-Spike protein引發的Trogocytosis促使細胞死亡，中止病毒繁殖。

醫學生也會想到CTL攻擊表現病毒抗原的細胞，如下圖：
 
圖二：CTL-mediated cytotoxicity。CTL會去偵察外來抗原入侵，當它發現有細胞表現病毒蛋白時，就會像NK cell一樣攻擊被病毒感染的細胞。

那Th cell在幹嘛？所有的醫學生都一頭霧水，不知從何說起，怎麼說怎麼錯！
1. CTL與B cell進一步活化需要Th cell幫忙，下面有一張訪客提供的圖，免疫學老師沒教到，也極少臨床醫師知道：
 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7647877/
圖三：NK cell與CTL在感染處毒殺被病毒感染的細胞，一方面可中止病毒繁殖，另一方面已形成的病毒顆粒也會被摧毀。Dendritic cell吞食病毒抗原之後，把抗原帶到局部淋巴組織。局部淋巴組織在哪兒？幾乎沒有醫學生知道！局部淋巴組織就在鼻咽喉上皮黏膜組織下方---Nasal-associated lymphoid tissue、Pharyngeal lymphoid tissue(Tonsil + Adenoid)、Larynx-associated lymphoid tissue)。在淋巴組織中，Th cell(T cell receptor)被Dendritic cell (HLA-II-viral antigen)經由Antigen presentation活化。

2. 接下來的免疫學知識只有極少數的專家知道，許多教免疫學的老師也不知道。
Th cell被活化後，會分化成Th1與Th2，考過國考的醫學生都不陌生，但Th1與Th2在幹嘛？幾乎沒有醫學生知道。
Th1是免疫反應的樞紐，病毒感染範圍有多大，Th1就有多強。另外兩個Th cell是Tfh(follicular helper T cell)與Treg (Regulatory T cell)。

Dendritic cell把抗原帶到局部淋巴組織，也會把抗原轉交給淋巴組織中的B cell，於是Th cell與B cell就在T cell zone與B cell zone之間形成Antigen presentation的配對。成群結對的Th cell-B cell被帶到感染處，此處Macrophage吞食病毒抗原後分泌各種Cytokines形成感染熱點，吸引T cell-B cell過來形成數以千計的小淋巴組織(有T cell zone、B cell zone、lymphoid follicle)。喉嚨是個重要的關卡，感染Omicron後，許多人會出現吞嚥時劇痛，就是數以千計、針尖大小的淋巴組織造成。

B cell-IgM(B1b cell)在感染處抓到Spike protein之後會活化，請注意，B cell必須在淋巴組織才會分裂，即在上述淋巴組織中分裂產生IgM，並在Lymphoid follicle進行Class switch，產生IgG。請注意，這些過程需要Th1/Th2 cytokines才能辦到，否則B1b cell產生一點點IgM便失去活性。

鼻咽喉因感染而有新的淋巴組織聚集，它們怎樣運作免疫反應？台灣沒看過版主寫免疫學的醫學生與醫師，絕對不知道！
i) Th1/Th2 cytokines與大量抗體產生息息相關，若沒有這些Cytokines，不會產生有用、且血中測得到的抗體。Th cell若沒活化，B cell不會產生抗體抽血測到。
ii) Tfh幫助Follicular B cell在Lymphoid follicle中活化、分裂，形成Germinal center，並在其中進行Somatic hypermutation，產生專一性高的抗體。
iii) 以上各種抗體與補體在感染處對病毒形成一個包圍網，阻撓病毒擴散。
iv) 當Treg cell發揮功能時，免疫系統在替戰爭收尾，一方面抑制CTL，防止CTL濫殺細胞，另一方面分泌TGF-b，吸引Fibroblast過來分裂，並分泌纖維組織將病毒局部化，這是免疫反應最重要的一步，若這一步沒做好，病毒就會持續向外擴散。因此，只在血中測到抗體，無法預防感染。
v) 以上是T cell immunity的一部分，另一部分是清除局部化的病毒，怎麼清？沒讀過版主免疫學的醫學生也是一頭霧水。

既然病毒已被抗體與纖維組織困住，清除病毒就可以慢慢來，可能兩三天就清完，也可能要花兩三週，少數人要等兩三個月，待細胞死亡後，殘存的病毒隨痰液咳出，或吞下去隨糞便排出。基本上T cell immunity已形成包圍圈，病毒便沒有能力再從上皮細胞入侵，入侵了仍然會被包圍。上皮細胞受Cytokines刺激後會產生Antiviral effects，這些清除病毒的效應包括：
1. 活化Protein kinase R，選擇性抑制病毒蛋白合成。
2. 活化RNase L，選擇性切割病毒RNA。
3. 產生Matrix proteins，包住病毒顆粒，送往Lysosome分解。
4. 合成microRNA--->Antisense RNA against viral RNA，干擾病毒RNA複製與蛋白質合成。最近的研究顯示，細胞的Reverse transcriptase會在發炎反應時活化，將病毒RNA--->single strand cDNA--->double strand DNA--->插入染色體--->以病毒RNA為模版製造Antisense RNA against viral RNA。
5. 利用細胞的RNA editing，將病毒RNA突變成Inactive mutant。
6. 利用細胞的RNA editing，將細胞mRNA突變，產生突變的蛋白與病毒蛋白結合，干擾病毒RNA複製與病毒顆粒組裝。