人生沒有用不到的經歷

Tocilizumab是Anti-IL-6 receptor antibody，它被FDA許可用來治療CAR-T所造成的Cytokine release syndrome (簡稱CRS即Cytokine storm)，這種CRS沒有細菌或病毒參與其中。

COVID-19在武漢首先爆發，重症數千人，各種臨床試驗也在大量死亡下急就章，其中一項是用Tocilizumab來減緩COVID-19所造成的肺實質化(Lung consolidation)發炎反應。Google 「chinaXiv:202003.00026v1」可找到一篇合肥中國科技大學附設醫院發表的文章，內有電腦斷層影像顯示治療前、後的肺部狀況。
 
圖一：COVID-19肺炎，Tocilizumab治療前(A, B, C)、後(D, E, F)

如果你去Pubmed搜尋，找不到有人發表Tocilizumab治療病毒引發的Cytokine release syndrome，但美國FDA也核准了這項臨床試驗。之前法國的Hydroxychloroquine + Azithromycin臨床試驗也迅速在美國被FDA核准可做。難以想像的是，美國這個全世界醫學最先進的國家，擁有最先進的醫學研究、生技藥廠、及公共衛生學院，可現在COVID-19確診病例每天以2-3萬人增加，全球最多，不僅美國聯邦政府慌了，FDA也慌了，管不了黑貓白貓，反正只要會抓老鼠的都是好貓。

圖一電腦斷層影像的三個病例看起來肺實質化會因Tocilizumab治療而有改善，這種改善對病情是好是壞？值得進一步討論。首先，三個病例看起來肺的實質化都沒嚴重到整個白掉，如果病毒能迅速被清除，即使不用Tocilizumab，因免疫反應而造成的肺實質化也會在病毒清除後漸漸恢復。這是病毒感染，發炎反應的源頭在病毒，只要病毒被清除，Cytokines自然會消退，至於已造成的傷害，身體慢慢會去修補。對COVID-19重症使用Tocilizumab會衍生甚麼問題？

訪客 bibill789看起來像高中生，常上來問免疫學的問題：
fibroblast在發炎末期有修復功能，這點無疑
在發炎初期的圍堵病原部分
是由臨時淋巴組織圍住病原基地? 還是fibroblast在這時也有圍堵功能?
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以COVID-19肺炎為例，如果一個五公分大的Pneumonia patch已形成，代表免疫系統至此仍無法克服病毒的擴散，X光片上的白色一團是fibroblast分泌collagen fiber包圍病毒造成。免疫系統會在感染處附近形成無數個新的Lymphoid tissues，每一個Lymphoid tissue都有Germinal center(內有Dendritic cell, follicular B cell, follicular helper T cell)及T cell zone (內有Th1及Th2 cells)，如下圖: 
 
圖二：病毒入侵後，感染處附近會形成數不清的Lymphoid tissues，這些Lymphoid tissues用兩種方式阻止病毒擴散：
1. 產生抗體設法纏住病毒
2. 吸引Fibroblast過來分泌collagen fiber
參與上述1. 2. 的Cytokines很多，但維持免疫反應的高熱度不能沒有TNF-a, IFN-g, IL-2，Germinal center在這三種Cytokines存在下會分泌IL-6來維持抗體的產生。免疫反應一旦被病毒激出來，必須有調控機制，免疫失控會引發Cytokine storm，圖一的CT片顯示 "局部" 的Pneumonia patch內部的免疫反應 "有" 受到Treg調控，下面是 bibill789的另一問題：
剛剛讀到壓抑免疫的部分，資料提到Treg和TH3
找了一下網路，多出了一個TR1，還有nTreg和iTreg
有關免疫抑制的部分，中文資料不多，多半都只講Treg
可否請板主稍微指點一二這幾個T細胞的分別
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nTreg來自T cell在Thymus發育時產生的natural Treg，主要調控平時的Basal immunity，避免autoimmunity發生。

當病菌(抗原)入侵時，Th0(naive helper T cell)會視情況發育成Th1, Th2, Tfh, Th17，另一組是Treg：
iTreg: antigen-induced regulatory T cell
Th3: 主要分泌TGF-b
Tr1: Type 1 regulatory T cell
 
圖三: nTreg (來自Thymus) vs iTreg (感染後來自Naive CD4⁺T cell)

Treg主要分泌IL-10及TGF-b對免疫反應進行抑制作用
當抗原入侵時，調節作用以 iTreg為主，Tr1為輔，Th3分泌大量TGF-b吸引fibroblast至感染處分裂並分泌Collagen fiber圍困入侵的抗原。

隨著抗原入侵範圍擴大，Adaptive immunity會建立IL-6/TGF-b axis：
 
圖四: IL-6/TGF-b axis
https://ard.bmj.com/content/77/9/1362.long
如圖四   IL-6/TGF-b axis，當SARS-CoV-2存在時，IL-6與TGF-b是相互擴張的，如果用Anti-IL-6 receptor antibody抑制IL-6，Fibrogenic TGF-b的分泌會下降，肺實質化會得到緩解，但SARS-CoV-2會乘機溜出來。

IL-6負責維持抗體的產生，TGF-b負責吸引Fibroblast過來分泌Collagen fiber圍堵病毒，病毒在實質化的肺組織找不到可繁殖病毒的細胞，自然會老化死亡，這有點像冷兵器時代戰爭的圍城，只要撐到城內糧絕，守軍自然會出城投降。

圖一的四個病例，只要使用抗病毒藥物清除病毒，IL-6與TGF-b自然會消退。更嚴重一點的病人(X光肺左右兩邊都白掉，需要插管)，用Anti-IL-6 receptor antibody治療好嗎？版主認為，使用傳統的低劑量Hydrocortisone調整TNF-a, IFN-g, IL-2比較好，因為
TNF-a, IFN-g, IL-2過多----->IL-6與TGF-b過多
用Anti-IL-6 receptor antibody降低IL-6與TGF-b，無法壓制TNF-a, IFN-g, IL-2過多引起的Septic shock(這是病毒造成的)。用Anti-IL-6 receptor antibody，IL-6與TGF-b降了，肺實質化減輕了，但病毒卻散開來了！