人生沒有用不到的經歷

今年諾貝爾醫學獎的研究是T cell receptor接收來自Antigen-presenting cell(APC) MHC 分子呈現的抗原訊息後在T cell 的訊息傳遞。獲獎人是 James P. Allison(美國) 研究CTLA-4與Tasuku Honjo(日本)研究PD-1。

新生兒出生後T cell precursor開始從骨髓移至Thymus，T cell receptor (a and b chain) genes在Thymus 進行重組，於是就有成千上萬 "種" 數不清的T cell receptor (TCR) 表現在在未成熟的T cell 細胞膜上，每一個T cell表現一種TCR。在Thymus內，未成熟的T cell會接收來自APC胞膜上MHC 分子呈現的抗原訊息，TCR 若無法與APC 的 MHC 分子結合，或TCR偵查到它辨識出   MHC 呈現的抗原是自體抗原(Self antigen)，該T cell會自然凋亡；反之，TCR 若與MHC 分子結合力強，且辨識不出   MHC 呈現的是自體抗原，該 T cell 就會被篩選出來(如下圖)，自Thymus經血液流至Spleen與Lymph node。這是第一層篩選。

 
TCR若與MHC結合力強，且辨識不出   MHC 呈現的是自體抗原，這個T cell會被篩選出來，但這種篩選無法做到100%精確，仍可能有漏網之魚被篩入，即TCR沒辨識出MHC 呈現的是自體抗原，這種T cell也篩了進來。免疫系統若只有一層篩選是不夠的。

沒遇過外來抗原的 Th cell (Helper T cell, 即CD4⁺ T cell) 進入Spleen 或 Lymph node 後，叫 Naïve Th cell。Naïve Th cell 遇到 APC 用MHC呈現的細菌或病毒的外來抗原後，在   Spleen 或 Lymph node 活化前會經過第二層篩選，如下圖：
 
如上圖，如果TCR偵測到MHC呈現的是Non-self antigen(來自細菌或病毒)，Th cell 會啟動B7-CD28的刺激訊息，Naïve Th cell就會在Spleen或Lymph node活化而分裂；如果TCR偵測到MHC呈現的是Self or self-like antigen，Th cell 會啟動B7-CTLA-4的抑制訊息，Naïve Th cell就會停止活化。這是第二層篩選。

當人體遭細菌或病毒感染，Naïve Th cell在Spleen或Lymph node活化後進入週邊組織又會遇到APC，活化的Th cell會在週邊組織進行第三層篩選，如下圖：
 
如果TCR偵測到MHC呈現的仍是Non-self antigen，Th cell 會啟動B7-CD28的刺激訊息，Active Th cell會繼續活化而分裂；如果TCR偵測到MHC呈現的是Self or self-like antigen，Active Th cell 會啟動PD1-PD-L1的抑制訊息，Th cell就會停止活化。這是第三層篩選。Cytotoxic T Lymphocyte(CTL, 即CD8⁺ T cell)也會經過同樣的篩選，剔除會辨識Self or self-like antigen的CTL。

三層篩選的目的是避免自體免疫反應發生。

腫瘤細胞因DNA多重突變而在細胞膜表現被TCR視為Non-self的腫瘤抗原，原本Cytotoxic T lymphocyte(CTL)應傳遞TCR-(Tumor Ag)class I MHC的刺激(活化，即Activation)訊息，毒殺腫瘤細胞，但多重DNA突變的腫瘤細胞經過長期免疫篩選，長出能製造PD-L1(PD-1 Ligand)的腫瘤細胞，抑制CTL活化(即CTL  inactivation)，腫瘤細胞因而逃過CTL的毒殺。
 
如上圖，APC將腫瘤抗原訊息傳遞給CTL (CD8⁺)，但CTL活化後TCR-(Tumor Ag)class I MHC的刺激訊息被PD-1-PD-L1鎖住，如上圖，Activated CTL is inactivated by PD-1-PD-L1 signaling。

對於Th cell--Tumor cell，(PD-1)-(PD-1 antigen)同樣能直接鎖住Th cell的活化(不經由TCR-class II MHC)，如此Th cell對腫瘤細胞 "沒反應" 就不會分泌Cytokines去吸引更多T cell及Fibroblast過來對腫瘤進行圍剿；反之，Th cell若對腫瘤細胞 "有反應" 就會分泌Cytokines去吸引更多T cell及Fibroblast過來對腫瘤進行圍剿：Fibroblast 可分泌纖維結締組織，阻撓腫瘤細胞擴散，並包圍腫瘤細胞，CTL再對腫瘤細胞進行毒殺作用。
   
如上圖A，多重DNA突變的腫瘤細胞若想存活在免疫壓力下，就會想辦法促使PD-1 ligand (PD-L1)的基因活化而製造PD-L1，鎖住CTL與Th cell，使其無法活化。

 
如上圖B，用抗體或標靶藥物抑制PD-1或PD-1 ligand或CTLA-4，可重新讓抗癌的T cell活化，用以治療癌症。這類抗體或標靶藥物猶如治療細菌感染的抗生素，是目前及未來癌症治療的新方法。目前已用於臨床上治療轉移癌症的抗體如下：
Anti-PD1: Nivolumab, Pembrolizumab, Pidilizumab 
Anti-PD-L1: Atezolizumab 
Anti-CTLA-4: Ipilimumab, Tremelimumab
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5883082/