昨天有一則留言：請問版主當年費了多少功夫讀懂免疫學的？
這是個很難回答的問題。我1985年大三上修免疫學，當時買了三本免疫學的書，難難難，並非原文書的文句難懂，而是未知的東西太多。大五時我到圖書館隨便翻期刊，突然看到T cell receptor (TCR) 的cDNA被Clone出來的文章，不難想像1980年代，免疫辨識系統(TCR-MHC)的觀念仍然十分模糊，我畢業後才慢慢搞懂。
免疫辨識系統為何非常重要？我常問實習醫學生，年輕人得流感為何會死亡？沒有人答得出來，我相信教免疫學的老師也不太清楚。問題出在免疫辨識系統，少數人CTL(Cytotoxic T lymphocyte, Tc)胞膜上的T cell receptor對某種流感病毒缺乏辨識作用，換句話說就是CTL無法辨識呼吸道上皮被MHC-I呈現的病毒抗原為外來抗原(如下圖所示)。打仗要有攻擊的目標，免疫辨識系統出問題的結果是T cell找不到明確的包圍(主要是Th)及攻擊(主要是CTL)目標(Virus)，對流感病毒視而不見，形成既不包圍又不攻擊的反常現象，流感病毒因而坐大，迅速擴散至整個肺臟，造成呼吸衰竭。
正常的免疫辨識系統如下：
1. CTL(Tc)攻擊被感染的呼吸道上皮細胞，造成細胞死亡，病毒被釋出，CTL放出毒性物質攻擊病毒。
2. Macrophage被CTL釋放的Cytokine吸引過來吞食細胞碎片及病毒，並將病毒的抗原訊息經由MHC-II傳遞給Helper T cell (Th)—也是TCR-MHC的辨識作用。
3. Th分化為Th1，分泌IL-2及IFN-g。IL-2刺激T cell (Th1與CTL)生長，IFN-g刺激Macrophage。
只要病毒越來越多，上面1-2-3的循環就越來越大，裡面Cytokines有一二十種，促成整個呼吸系統分泌IFN-a/b，這是清除病毒最重要的Cytokines。請注意，IFN-a/b會抑制骨髓製造Neutrophil，1-2-3的循環如果太強，可能造成血中Neutrophil驟降(例如WBC 2800, Seg 25%，Lym 62%，Mono 12%)，引起細菌性肺炎或肝膿瘍。我遇過好幾次這樣的CBC-DC，有的是流感造成，有的是病毒性腸炎造成。
如果我教組織學、免疫學、病理學，一定會反覆考：Neutrophil的壽命多長？
同樣是我大五時讀的一篇Review article，主題是關於Tumor necrosis factor (TNF)，我記得那篇文章畫了一個潰爛的Tumor，剛開始的研究發現TNF會引起腫瘤及正常細胞凋亡(Apoptosis)，這就是1990年代初期最熱門的課題，五六年後，TNF-a搖身一變，成為人體免疫反應最重要的Cytokine，TNF-a可活化免疫細胞，不會引起免疫細胞凋亡，換句話說，TNF-a在不同細胞可能扮演相反的角色。這與「Neutrophil的壽命多長？」有何關係？關係十分密切！
1990年代研究凋亡時發現細胞有兩套Death signal，一套是TNF Receptor (TNFR)，另一套是Fas (也是一種 Receptor)，Neutrophil 胞膜上同時有TNFR及Fas，肝臟會不斷製造Fas ligand (FasL)，血液中的FasL與Fas結合，會讓 Neutrophil 一成熟出了骨髓就面臨凋亡，因此Neutrophil 的壽命只有8-12小時，是朝生暮死的細胞。
相對於免疫細胞，非免疫系統的細胞(心肺腦肝腎腸及骨骼肌)，胞膜上有TNFR，但Fas極少，所以正常情況下不受血液中FasL影響。
可是一旦有細菌感染，Macrophage及Neutrophil吞食細菌後會釋放TNF-a，有趣的是，TNFR在免疫細胞傳遞Survival signal，但在非免疫細胞卻傳遞Death signal，所以當有細菌感染時，Neutrophil TNFR signal(生) >>> Fas signal(死)，生大於死，Neutrophil壽命延長了，因此血中Neutrophil數量會上升。
但情況是否如此單純？當然不是，Macrophage及Neutrophil吞食細菌後IFN-a/b也會釋放出來調節Macrophage的免疫辨識作用，也就是說Macrophage會把細菌的抗原訊息經由MHC-II傳遞給Helper T cell (Th)，Th1 cell 也會看情況活化，主要是分泌Cytokines刺激fibroblast增生並分泌纖維結締組織將細菌包圍起來形成膿瘍(Abscess)。此時的IFN-a/b會抑制骨髓製造Neutrophil，如果Abscess順利形成，細菌無法突破Abscess，但Abscess內戰況仍激烈，血中WBC會偏高(例如WBC 9000，Seg 72%，看起來似乎正常，WBC不低，Seg往70%移動)。
如果細菌能一步一步突破Abscess，也就是Abscess越來越大，Th1就要使出渾身解數，分泌更多Cytokines(主要仍是IL-2及IFN-g)，用IFN-g去刺激Macrophage及Neutrophil(TNF-a越來越多)，並壓制IFN-a/b對Neutrophil的抑制。另一方面，Macrophage會大量分泌GM-CSF刺激骨髓製造Neutrophil，此時只要Abscess一直擴大，Neutrophil就會直線上升，WBC破萬後再往上升(例如WBC 16000, Seg 86%)。
如果細菌散開來進入血液，血液中的Macrophage/Neutrophil就會去吞食細菌，此時Neutrophil不夠用，不成熟的Neutrophil(Band form)就會出現在血液中(例如WBC 19000, Seg 92%, Band 2%)，由於Macrophage/Neutrophil大量分泌TNF-a至血液中，這就是Sepsis的導火線---造成血管擴張，通透性增加，水分滲出至組織造成水腫，伴隨血壓降低。
如上所述，非免疫系統的細胞(心肺腦肝腎腸及骨骼肌)，胞膜上有TNFR，在TNF-a Death signal的作用下就顯得奄奄一息。流感病毒感染也一樣，Macrophage會分泌TNF-a讓罹病者臥床3-5天，痊癒猶如從死神手中掙脫出來。
謹以此篇文章回覆FB上某位訪客的留言：
https://www.facebook.com/wleemc/posts/1620130664723681?pnref=story
P.S.：細菌或病毒入侵後，Th1，Th2，Th17，Treg，B cells 會同時動員：
Th17 在感染初期扮演一些腳色，可延緩細菌或病毒入侵。
Th2 與抗體產生有關，可分泌Cytokines，吸引B cells 至感染處釋出非專一性抗體。
Treg 扮演調節的功能，防止免疫反應失控。猛爆性肝炎就是CTL的失控。
B cells 很重要，會釋出成千上萬種非專一性抗體，亂槍打鳥也許能有一種抗體可與細菌或病毒結合。
留言列表
{{ article.title }}