打過新冠疫苗後,抗體怎樣生出來?
Naïve B cell-IgM在疫苗注射處抓到抗原(Spike protein)之後,如果IgM-Spike protein結合夠緊,Naïve B cell就會活化,回到局部淋巴結(主要在腋下、頸部,但疫苗抗原會經由血液循環全身)進行細胞分裂,然後產生抗體IgM,但單靠Naïve B cell活化產生的抗體僅曇花一現,很快就後繼無力,所產生的抗體抽血也測不到,這種Naïve B cell短暫活化之後,將迅速恢復平靜。

Naïve B cell-IgM抓到Spike protein後,需要Th cell也被Spike protein活化,分泌十幾種Cytokines,該Naïve B cell才會進一步分化、快速分裂,並進行Class switch,製造所需求的抗體。下文Table 1顯示各種Cytokine對B cell分化、分裂、Class switch的影響:
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2014.00065/full
Table 1值得注意的是,某些病毒蛋白會促使IgM-->IgE(需要IL-4、IL-13、IL-21),引發蕁麻疹。IL-12、IFN- a 、IFN- g 、TGF- b 可抑制IgE產生。注射疫苗或病毒感染是否引發蕁麻疹,因人而異。但麻疹與水痘是病毒先感染上呼吸道,再經由上呼吸道分泌物中的大量病毒感染皮膚上皮細胞。

疫苗注射後,B cell產生大量抗體若能在血中被測到,需要Th cell(CD4+ T cell)協助。Dendritic cell(DC)在疫苗注射處吞食外來抗原(Spike protein),回到腋下及頸部淋巴結,將疫苗抗原分解成九個胺基酸的Peptide,讓T cell receptor(TCR)辨識出Non-self antigen而活化,如下圖:

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圖一: Activated DC與CD4+ T cell(Th cell)進行Antigen presentation,將外來抗原的訊息傳遞給Th cell。

Naïve Th cell活化後會分化成Th1、Th2、Treg、Tfh(follicular helper T cell)。Naïve B cell-IgM抓到病毒蛋白後,若要進一步分化產生大量抗體,需要Th1與Th2分泌Cytokines幫忙,如下圖:
IL-2,4,5,6 antibody

圖二:Th1分泌的IL-2與Th2分泌的IL-4、IL-5對B cell的影響。

所有的免疫細胞都會分泌IFN-
g 及TNF- a ,T cell immunity會把這兩種Cytokines提升至巔峰。Th1的專屬Cytokine是IL-2。Th2是IL-4、IL-5最重要的來源。Treg cell會抑制自體抗體(Autoantibody)產生,主要的Cytokine是IL-10及TGF-b 來調節免疫反應 。Tfh會與Follicular B cell(FB)進行Antigen presentation,關鍵的Cytokine是IL-21如下圖:
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圖三:Follicular B cell(FB)與Tfh cell進行Antigen presentation。FB-IgM會隨機去抓Spike protein。IgM-Spike protein()被FB吞食分解後,利用MHC-II--TCR將抗原訊息傳遞給Tfh。Tfh會促使Germinal center形成,FB進入Germinal center會將抗體與抗原結合的部位產生突變,製造專一性較高的抗體,新的B cell clone就會產生。


圖四:Primary lymphoid follicle要形成Germinal center(Secondary follicle)必須有Th1+Th2+Tfh協助。上面的Follicular B cell活化後,會進入Germinal center進行Somatic hypermutation,將抗體與抗原結合的部位突變,就有機會產生專一性高的抗體(X)。請注意,有機會不代表一定會,約0.2%的台灣人打新冠疫苗不會產生Anti-spike protein Ab。另一種新的B cell clone是經由骨髓的B cell progenitor抗體基因重組產生(Y),也需要Th1+Th2+Tfh協助,需時3-6個月。X產生的機率大於Y。抽血測到的抗體,無法區分X or Y。
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上呼吸道病毒感染,T cell immunity活化後,經由FB-Tfh產生的抗體已不重要,下圖在網誌中出現許多次:
   
圖五:抗體與病毒結合是防止病毒進入細胞繁殖的基本防線,B1a產生的Natural antibody先與病毒結合,然後被Macrophage吞掉,如果病毒沒被立刻清除,B1b-IgM會去抓病毒,如果能抓到,B1b-IgM-virus會回到局部淋巴組織活化分裂,產生更多的IgM去抓病毒。淋巴組織中的MB-IgM也會去抓病毒,然後活化分裂,產生更多的IgM去抓病毒,如果這樣就能中和病毒,感染就此停止,不會有明顯的感冒症狀。

下圖是B1b、Marginal zone B(MB)、Follicular B(FB) cell的位置:

圖六:鼻腔淋巴組織的分布(兔子)--FAE: follicle associated epithelium, HEV: high endothelial venule, I-fol: primary lymphoid follicle, II-fol: secondary lymphoid follicle
請注意B1b、Marginal zone B cell(MB)、Follicular B cell(FB)的位置,只要有CTL能偵察到病毒入侵,戰場就在這裡,即鼻咽喉上皮細胞黏膜淺層。如果B1b-IgM與MB-IgM抓到病毒後回到I-fol進行細胞分裂產生的抗體能中和病毒,NK cell與CTL能迅速清除細胞內病毒,就不會有明顯的症狀,FB也不會經由Tfh活化。

一旦CTL-->Dendritic cell/Th cell-->Th1/Th2/Tfh/Treg發生,代表B1b/MB/NK cell/CTL無法阻擋病擴散,T cell immunity就會活化,Th1/Th2 cell會刺激B1b與MB分裂,Tfh會促使FB分裂並進入II-fol內的Germinal center進行Somatic hypermutation,產生專一性較高的抗體。

細胞被病毒感染時會分泌IL-1
b 吸引各種免疫細胞過來,其中NK cell與CTL會殺死被病毒感染的細胞,釋出病毒,並摧毀之。Macrophage吞食病毒後會留在原地分泌各種Cytokine與Chemokine,在感染處形成一個Hot spot。Dendritic cell吞食病毒後會回到上皮黏膜層下方的淋巴組織,活化Th cell,使所有的T cell與B cell快速分裂,然後Hot spot的Cytokines吸引T cell與B cell到感染處,在那兒形成數以百計或千計的小淋巴組織,想像每個小淋巴組織是軍隊中一個連的兵力(120人,淋巴細胞,即B cell與T cell),對病毒進行包圍作用的兵團作戰。包圍作用很原始,就是Treg 與 Macrophage分泌TGF-b把Fibroblast cell吸引過來分裂,並製造Collagen fiber(類似工兵)將感染區包圍起來。一旦病毒被局部化,症狀就會緩解七八成,剩下的清理戰場工作,就由包圍系統中所有的細胞(被病毒感染的上皮細胞與免疫細胞)分泌的IFN- a/b 來抑制細胞內的病毒RNA複製及蛋白質合成。下圖是新冠肺炎的肺臟組織病理切片。


圖七:T cell immunity對病毒形成包圍圈。紅箭頭是淋巴細胞(T cell與B cell),綠箭頭是Fibroblast(狹長梭狀)。大黑箭頭的位置是小血管,本來只有一層血管內皮細胞,在發炎反應之下也被Fibroblast分泌的纖維組織包起來變厚,防止病毒從小血管進入血液循環全身。可以想像這個區塊的病毒被六個連(小淋巴組織)的兵力包圍。
https://www.medintensiva.org/es-histopathological-features-in-fatal-covid-19-articulo-S0210569121000231

下圖流感病毒的B1 response(B1b)、EF(Extrafollucular) response(MB)、GC(Germinal center) response(FB)所產生的抗體。

https://www.jimmunol.org/content/202/2/351
圖八:GC response(FB)
 
要感染七八天後才會出現,此時T cell immunity早已將病毒局部化,鼻咽檢體的病毒量(Viral load)也早已下降。因此對該次感染有用的抗體來自B1a + B1b + MB;FB(定為FB1)所產生的抗體用處不大,只能用於下一次同一種病毒感染。但下一次有明顯症狀的感染一定會突破FB1,有用的抗體必須從1011篩選(圖五),因此累積的FB1 + FB2 + FB3 + -----------永遠不會對下一次有明顯症狀感染發揮主要的中和病毒效用。一歲以前定型的1011 Naïve B cell clones才是對抗新的突變病毒Innate immunity最重要的抗體來源。疫苗的用處極微。抗體的「大用」在出生六個月產生的那1011個B cell clones,此後人一生之中所產生的(X+Y)n 的總數都是1011的零頭。

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