人生沒有用不到的經歷

新冠病毒疫情從四月起蔓延至歐美，美國是全球最大的受災戶，直到現在每天死亡人數仍超過1000人。東亞疫情已平息，新冠病毒會像流感病毒一樣週期性侵襲人類嗎？半年後是否會有第二波疫情？版主認為可能性不大，原因是Coronavirus與Influenza virus的Genome型態不一樣：
Coronavirus的Genome是一整條約30000個鹼基的單股RNA，如下圖：
 

Influenza virus的Genome是分成八段的單股RNA，鹼基總數約13600，如下圖：
 

Influenza virus的Genome分八段(Segment)，每一段可單獨製造一種蛋白，如果某蛋白發生突變造成感染力下降，該蛋白的Genome segment可輕易被其它品系的Influenza virus相對的Genome segment 置換，重組後的8-segment genome又具有感染力。Influenza virus genome重組容易，因此每年都會出現新的「致病」病毒侵襲人類。Coronavirus自1930年代被發現後，至2003年第一次出現SARS(Severe acute respiratory syndrome)，半年之後消失。目前流行的SARS-CoV-2是一整條30000個鹼基的RNA，一旦某個鹼基發生突變，導致病毒失去感染力就淘汰了。SARS-CoV-2被人類的免疫系統馴服之後，下一次再出現特殊的變異引起SARS，可能要等5-10年甚至更久，會像Influenza virus那樣每年週期性侵襲人類的機會不大。

COVID-19堪稱世紀之疫，許多藥物被拿來應急做臨床試驗，最後的統計資料都顯示療效十分有限。美國總統川普每天都吃的Hydroxychloroquine在多個臨床試驗中，統計數據顯示其為「存在危險」的安慰劑。何以會如此？因為99%以上的新冠病毒感染，免疫系統會將病毒攔截在上呼吸道，這些人的上呼吸道感染(感冒)都能自癒，不需要吃藥都會好，吃藥等於吃安慰劑，對病情幫助當然也就有限。另外，許多實驗室中用Phage display或Monclonal antibody方式篩出的SARS-CoV-2 neutralizing antibody對重症治療效果可能也不大，生物製劑的研發及治療成本太高，COVID-19來去匆匆，下一次不知何時再侵襲人類，屆時臨床試驗的統計數據恐怕又顯現安慰劑效果。

COVID-19 輕症患者：
1. 可能有T cell-independent B cell activation (B1b 與Marginal zone B cells)，產生的抗體與SARS-CoV-2結合後病毒即失去感染力。
2. CD8⁺ T cell很早就發現病毒入侵，因而吸引Dendritic cell及Helper T cell過來把病毒攔截在上呼吸道。

COVID-19 引發重症的原因是：
1. 病毒巧妙避開CD8⁺ T cell，直接潛行至肺臟，當被免疫系統發現為時已晚，病毒已在肺臟坐大。
2. Dendritic cell及Helper T cell (Th)往肺臟移動，分泌大量Cytokines (TNF-a, IFN-g, IL-2等)，Treg沒顧好免疫反應，Th1過度活化引起Cytokine release syndrome。

Th活化後，分化成Th1、Th2、Tfh、Treg
Th1：隨病毒入侵的範圍而擴大免疫反應。
Th2及Tfh：負責Follicular   B cell的分化及抗體產生(製造較精緻、專一性較高的抗體)。
Treg：調節免疫反應，避免失控引發Cytokine release syndrome。Treg 是TGF-b的主要分泌者，可吸引Fibroblast過來分泌Collagen阻撓病毒擴散。

新冠病毒引起的肺炎與免疫反應息息相關：
1. CD8⁺T cell完全沒有察覺病毒入侵，導致病毒快速瀰漫至兩側肺葉，CXR顯示Diffuse infiltration。
 
Case 1: Diffuse infiltration of billateral lung field --- 可以預期CD8⁺ T cell完全沒有偵察到病毒入侵，Dendritic cell及Th很晚才被吸引至肺臟。

2. 病毒潛行至肺臟後被CD8⁺ T cell察覺，Dendritic cell, Th cell, B cell, fibroblast 被吸引至感染處形成Pneumonia patches (用Antibody與Collagen阻撓病毒擴散)。如果Treg能控制免疫反應，恰到好處，呼吸衰竭不會發生，但一如人類的戰爭，兩軍交戰時砲火四射，顧此則失彼，Cytokines自Pneumonia patches滲出來對正常肺泡上皮細胞的影響是傳遞Death signal，肺泡細胞會皺起來，造成細胞間隙變寬，水分自微血管滲入肺泡中，那一層水讓氧氣無法通過，導致Severe acute respiratory syndrome--->Respiratory failure。
 
Case 2: Multiple pneumonia patches---可以預期CD8⁺ T cell 有在肺臟偵察到病毒入侵，因而緊急招喚Dendritic cell 及Th 過來包圍病毒，但Treg沒控制好免疫反應，Cytokine release syndrome導致呼吸衰竭。影像中可見病人的腸子因水腫而脹了起來。

SARS-CoV-2的Genome只有30000個鹼基，跟人類Genome 32億對鹼基相比有如滄海之一粟，病毒遲早會被免疫系統壓下去(消失或少量共存)。如果Cytokines的效應只侷限在肺臟，病人存活機會大，如果Cytokines的效應擴散至腸道，造成腸道水腫長久不退，Sepsis遲早會發生。照顧COVID-19呼吸衰竭的病人，NG feeding 好，病人康復機會大；如果NG feeding牛奶一直停在胃裡下不去，可能要考慮清除血液中過多的Cytokines，Plasmapheresis(血漿置換)是可行的治療；此時任何抗病毒藥物都不會改變病人的現況。