人生沒有用不到的經歷

昨天看到周成功教授寫的一篇文章：
http://www.storm.mg/article/84065
這文章與普醫/國醫招生無關，但要在Pubmed翁啟惠院長所發表的一系列文章中讀懂浩鼎OBI-822解盲為何會失敗，醫學院中的生化、分生、免疫、病理這四門課就非常重要，極少醫學生真能讀懂(版主沒遇過)。如果你懂，解盲前就會出清浩鼎的投資。如果你是準醫學生，版主強烈建議你大二開始就緊盯這四門課。

人體血液中有成千上萬種抗體的雜燴，大部份都不是專一性的抗體，有一大群抗體可與細菌或病毒外表的醣基或脂質做微弱的結合，這些抗體阻絕皮膚、消化道、呼吸道的共生細菌與病毒。

OBI-822正是一種癌細胞膜上的醣基，打入人體後，相對的免疫反應是產生抗體。正如周成功教授所言：治療性疫苗通常是蛋白質，它在身體裡除了誘發特定抗體外，更重要的是還要能誘發特定的毒殺Ｔ細胞(Cytotoxic T cell)。一般認為這些特定的毒殺Ｔ細胞是消滅帶有這些抗原的癌細胞最重要的武器。OBI-822是許多癌細胞都有的抗原，但它不是蛋白質而是醣類分子。過去免疫學研究都知道，醣類分子非常不容易誘發高親和力的抗體，需要加入特別的佐劑才行。至於醣類分子誘發特定毒殺Ｔ細胞，至今似乎還沒有人成功過！不能誘發特定毒殺Ｔ細胞的疫苗，是不太可能有治療癌症的效果！因此OBI-822能在病人身上產生抗體並不意外，而OBI-822在癌細胞表面的功能，似乎也與癌細胞接受生長訊號無關(換句話說，不會抑制癌細胞生長)。

 
Globo H 醣基的結構(圖上方)及用來誘發抗體的醣基序列(圖下方)。

 
OBI-822打入人體後，如上圖所示，會產生Anti-Globo H antibodies (Globo H 是一種多醣基，如上圖，有三種抗體產生)，然而  Globo H 並不傳遞癌細胞的生長訊息，因此 Anti-Globo H antibody 與癌細胞膜上的Globo H結合後無法抑制癌細胞生長。那OBI-822打入人體後，會不會誘導抗癌的 T cell immunity ？答案是：不會。這是OBI-822雙盲人體試驗失敗的原因。 喚醒T cell immunity 對抗癌細胞才能達到免疫治療的功效，OBI-822無此功效。

 
如上的乳癌病理切片中：
綠箭頭標示淋巴細胞，主要是T cell。
紅箭頭標示纖維母細胞(Fibroblast)或間葉細胞(Mesenchymal cell)，間葉細胞可分化成纖維母細胞。Fibroblast被免疫細胞吸引至腫瘤附近分泌纖維蛋白(上圖細胞間的粉紅色)，並將腫瘤細胞困在纖維結締組織中，使之缺乏養分供應而死亡，如圖中的黑箭頭，一群乳癌細胞被纖維組織包圍；圖中的「Dead」可能是缺乏養分供應而死亡的癌細胞。

當僅有數個腫瘤細胞形成時，首先偵測到腫瘤細胞的是NK cell (Natural killer cell)，並予以毒殺。如果NK cell錯過腫瘤細胞，CTL (Cytotoxic T lymphocyte) 也可能辨識出腫瘤細胞與眾不同的特性，這些特性會在腫瘤細胞膜上顯現，是蛋白質，稱為「腫瘤抗原」。CTL殺死腫瘤細胞後，Dendritic cell 會過來吞食細胞碎片，並將腫瘤抗原的訊息傳給Th cell (Hepler T cell)。

腫瘤(癌)不是一天形成的，CTL會去殺它，殺不完的話，Th cell 會活化分裂去包圍癌細胞，怎麼包圍？分泌Cytokines (如TGF-b)把Fibroblast吸引過來分裂。Fibroblast經Cytokines刺激後分泌纖維蛋白將癌細胞圍起來--「纖維化」--越多，組織越硬，讓癌細胞缺乏養分而死亡。癌細胞與免疫細胞的戰爭很像人類在冷兵器時代的作戰模式，免疫細胞剛開始很強勢，但癌細胞不斷突變出更強勢的癌細胞，可以分解層層包圍的纖維蛋白，突破包圍，轉移出去。最後CTL與Th cell的傳統戰術殺不了也圍不住癌細胞，只能不斷吸引Fibroblast過來分泌大量纖維蛋白阻止癌細胞擴散，腫瘤硬塊因纖維組織堆積，慢慢形成。在腫瘤的組織切片中，我們仍能看到癌細胞與免疫細胞交戰的痕跡。

癌細胞如何逃過免疫系統的監控，最近的PD-1 的研究，似乎給了一個比較明確的答案：
 
人體就像一個國家，從古到今，再強盛的國家都有滅亡的一日，主因往往不是外族入侵，而是亡於內亂。免疫系統與癌細胞的和平共存總有一天會被打破，最近的研究發現，癌細胞只要表現一種PD-1 ligand 與T cell的PD-1 結合，就能抑制T  cell  Signal 1 的活化(如上圖A)，這樣癌細胞就會逃過T cell監控，開始作亂。

 
如上圖B，用抗體抑制PD-1或PD-1 ligand，「可能」重新讓抗癌的T cell活化，用以治療癌症。這類抗體猶如治療細菌感染的抗生素，是目前及未來癌症治療的新方法。