人生沒有用不到的經歷

HPV (Human papilloma virus)是子宮頸上皮細胞癌化最重要的因子，昨天有人問版主，HPV E7蛋白可抑制p21^Cip1及p27^Kip1，這兩個蛋白都是CyclinD-cdk4/6的inhibitor，p16^Ink4a也是CyclinD-cdk4/6的inhibitor，為何Robbins教科書會寫「Both Ki-67 and p16 stainings are highly correlated with HPV infection」？ p16難道不會也被E7抑制嗎？

我在網路上的Robbins找到這段話，再讀一下該章節的前後文，發現現在的Robbins已不是醫學生自己坐在書桌前苦讀就能讀懂的，要不斷發問，問對人，才能挖掘書本一句話背後的真相。不僅Robbins如此，Harrison更是如此。

HPV E6, E7 與RB, p53的關係是1980年代經典的腫瘤生物學研究，RB binds to E6, p53 binds to E7，E6/E7把兩個Tumor suppressors偷走了，下圖顯示HPV, Adenovirus, SV40三種病毒都具這種特性：

 
HPV: E6 binds to RB, E7 binds to p53
Adenovirus: E1A binds to RB, E1B binds to p53
SV40: Large T binds to both RB and p53

RB功能喪失後，E2F1會被釋出與DP1形成Dimer，促進p14^ARF/p16^Ink4a gene transcription。p14^ARF與p16^Ink4a兩個蛋白來自同一個基因但不同的Pre-mRNA splicing：
 
p16^Ink4a： Exon 1a-Exon 2-Exon 3 灰色區是蛋白質的Coding region
p14^{ARF： Exon 1b-Exon 2-Exon 3 黑色區是蛋白質的Coding region}

如上所述，p16^Ink4a的量在HPV感染的子宮頸上皮細胞會增加。
p21^Cip1及p27^Kip1被抑制是因為p53被E7偷走，造成p53的量應該要增加(因為p14^ARFinhibits Mdm2-mediated p53 ubiquitination)，但卻失去功能。p53是一種Transcription factor，p21^Cip1 transcription是p53 transcripational activation 的Target之一，若p53喪失功能，p21^Cip1表現量會受到抑制。另外FOXO genes 也是p53的transcriptional activation 的 target，p27^Kip1 則是FOXOs transcriptional activation的Target，p53若喪失功能，p27^Kip1的表現量也會受到抑制。

Adenovirus E1A/E1B也具HPV E6/E7的特性，但Adenovirus感染後幾乎都會被免疫系統清除，不會造成慢性感染，因此不被視為Tumor virus。HPV在40%女性感染後無法完全清除病毒，HPV慢性感染引起子宮頸癌的主要機轉有三：
1. 慢性發炎的免疫反應引起過多的Free radicals對DNA造成傷害。
2. 病毒在上皮細胞內製造大量蛋白(某種Viral protein需要1000份卻製造10000份)，多餘的蛋白對細胞沒用卻要從ER(Endoplasmic reticulum)轉至Lysosome清除，ER及Lysosome不勝負荷就會引發ER stress，釋出Free radicals傷及DNA。
3. p53失去功能，若病人本身DNA修補功能稍有缺陷就可能引起Driver gene mutations，頻率最高的仍是PI3KCA。