人生沒有用不到的經歷

免疫學研究至今，幾乎所有的自體免疫疾病都與外來抗原深度入侵有關，甚麼人會罹患甚麼自體免疫疾病由基因決定。例如鏈球菌(Streptococcus pyogenes)感染咽喉，如果在感染初期使用抗生素治療，沒造成深度感染，減少T cell immunity活化的範圍，那些本來會因鏈球菌感染而罹患風濕性心臟病的人就會逃過一劫。

外來抗原入侵是誘發自體免疫疾病的關鍵因素。外來抗原包括細菌、病毒、疫苗。

最複雜的自體免疫疾病是全身性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)，發病時血中可測到的自體抗體超過十種，下面是SLE病人血中的自體抗體：
 
圖一來自 https://www.mdpi.com/2077-0383/14/16/5714

新生兒滿六個月時，抗體Heavy chain(IgH gene)與Light chain(IgL gene)的基因重組(IgH-VDJ重組,IgL-VJ重組)達到高峰，B cell clone數高達nx10¹⁰，分成B1與B2兩群，如下文圖一：
https://wleemc.pixnet.net/blog/post/122155916

 
圖二：B cell的分類。細菌或病毒感染時，B1a cell產生的Natural antibody是第一道防線，B1b cell是第二道防線，Marginal zone B cell是第三道防線，過了這三道防線，感染擴大，就必須啟動T cell immunity活化Follicular B cell。Regulatory B cell(Breg)的主要功能是抑制自體抗體產生。

血中的抗體絕大多數是非專一性抗體，主要來自B1 cell，其中B1a cell產生的Natural antibody最重要。Natural antibody的非專一性，使這類抗體能在新生兒滿六個月時取代母親從胎盤輸給胎兒的IgG。新生兒六個月以後B1a cell的clone數超過10的10次方，滿六個月之後沒生病，Natural antibody扮演關鍵的角色。新生兒的B1 cell部分來自胎兒時期的肝臟：
 
圖三來自 https://www.nature.com/articles/nri2901 有興趣的訪客可點進閱讀。

細菌或病毒要感染上皮細胞必須突破層層抗體的防線，外膜上有一種醣蛋白(Glycoprotein)/醣脂質(Glycolipid)的複合體(Complex A)與上皮細胞胞膜上的受體(Receptor)結合，Receptor也是由醣蛋白/醣脂(Complex B)構成。Complex A 與 Complex B 結合是建立感染的第一步。B1a cell產生的Natural antibody是第一道防線，可與細菌或病毒的Complex A結合，阻止Complex A與Complex B結合。
 
圖三：Natural antibody阻擋細菌或病毒的Complex A接觸上皮細胞的Complex B。

 
 
圖四：上圖是牛的鼻咽上皮細胞層(A，綠箭頭)及上皮細胞(B，綠箭頭)。藍箭頭是上皮細胞旁的淋巴細胞，其中B1b cell-IgM會去抓病毒，然後回到淋巴組織(Lymphoid tissue)去分裂，產生更多種IgM與病毒結合。抓到病毒的B1b-IgM在淋巴組織會遇上Marginal zone(MZ) B cell，於是MZ B cell-IgM也會一起抓到病毒而活化分裂，產生更多、更多種IgM與病毒結合。因此，與生俱來的Innate immunity有三層抗體防護：Natural antibody--->B1b cell--->MZ B cell。病毒越過這三層防護才會進入細胞，接下來NK cell會殺死被病毒感染的細胞，並把病毒一起殺掉，但這種清除病毒的用處僅限於少量病毒感染，一旦病毒感染擴大，就必須啟動T cell immunity--->Dendrtic cell(DC)吞食病毒蛋白後將蛋白分解成Peptide，並用MHC-II呈現給Th cell。Th cell發現DC呈現出來的Peptide是Non-self antigen便會活化(這叫Antigen presentation)。

Innate immunity產生的抗體是T cell-independent，顧名思義，不需要T cell活化。一旦T cell因感染擴大而活化，便會刺激淋巴組織形成Germinal center，如下圖：
   
https://www.nature.com/articles/nri3804 
圖五：Day 0：T cell-DC(Dendritic cell)經Antigen presentation活化後，分化出Follicular helper T cell(Tfh)。Day 1：Tfh與follicular B (fB) cell進行Antigen presentation，fB cell活化。Day 2: Tfh與fB cell分裂。Day 3: fB cell活化後產生抗體，Tfh進入Primary follicule。Day 4: fB cell在 primary follicule分裂形成Secondary follicle。Day 5-7：Germinal center形成，fB cell在Germinal center進行抗體基因的隨機突變，把抗體與抗原結合的部位突變(Somatic hypermutation)，產生新的B cell clone，製造人類定義的專一性抗體。這是T cell-dependent antibody production，急性病毒或細菌感染後，可在血中測到這種抗體。

 
圖六：空腸(Ileum)的黏膜下淋巴組織，沒活化狀態是Diffuse lymphoid tissue，活化狀態會出現Germinal center。

Somatic hypermutation的問題在突變是隨機的，因此容易產生自體抗體，正常情況下，產生自體抗體的B cell會被Treg cell及Breg cell抑制，正常應當如此，不如此就是例外。Streptococcus pyogenes感染咽喉，如果沒用抗生素治療，T cell immunity就會擴大，患者自然痊癒，但1%的人會出現例外，產生自體抗體，發生風濕性心臟病。

SLE病人為何會產生十幾種可測到的自體抗體？問題出在B1a cell。B1 B cell的IgH/IgL基因只有VDJ/VJ recombination，常態下不會進入Germinal center進行Somatic hypermutation，因此，B1a cell產生數以兆種的Natural antibody，專一性不高，缺乏嚴格的Clonal anergy或Negative selection來除去Autoantibody，含有大量Autoantibody with low affinity against self-antigen，這很重要，因為人體每天都有大量(約10¹¹)細胞死亡(胃黏膜細胞壽命三天，Neutrophil壽命小於一天)，Natural antibody可與死亡細胞碎片的蛋白胜肽、多醣類、脂質、核酸做微弱的結合，然後再被吞噬細胞吃掉。

總結一下：Natural antibody的功能很多，主要有兩項功能與Autoantibody的產生有關：
1. Low affinity to bind pathogens--清除致病細菌及病毒
2. Low affinity to bind self-antigens--清除死亡的細胞

B2-B cell會進入Germinal center進行Somatic hypermutation產生High affinity antibody against foreign antigens，但正常情況下，B1-B cell不會進入Germinal center，可是在例外的情況下，某些人的某個或某些clone的B1-B cell可能進入Germinal cell進行Somatic hypermutation，使原本的Low affinity autoantibody (Natural antibody)變成high affinity autoantibody against self-antigens，比較特別的是Anti-double strand(ds) DNA(存在於細胞核內)及Anti-phospholipid(存在於各種胞膜)，這便是SLE的主要致病機轉。

許多SLE病例在新冠疫苗注射後發生，原因是疫苗造成全身性的T cell activation，吸引B1a cell誤入Germinal center進行Somatic hypermutation，於是就有數十種產生自體抗體的B1a cell，受T cell活化，大量製造自體抗體，由原本T cell-independent antibody production，轉變成T cell-dependent antibody production.
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/25785826.2024.2339542 Table 3.