人生沒有用不到的經歷

最近桃園有一名國中女生打BNT疫苗引發紅斑性狼瘡(Systemic lupus erythematosus)，她的臨床症狀以腎臟發炎(Lupus nephritis)表現。家長後悔簽下疫苗注射同意書。

紅斑性狼瘡的致病原因是「許多種」作用在「細胞膜或血漿蛋白」的自體抗體對全身器官或組織的傷害，包括腎臟、心臟、大腦、肺臟、關節、皮膚、骨髓等。臨床上測Anti-nuclear antibody(ANA, anti-histone, anti-ds DNA, anti-centromere等) positive來做為診斷紅斑性狼瘡的重要參考，但ANA本身並非主要的致病抗體，正確的解讀是，若有ANA，就可能有Anti-membrane(glycoprotein or phospholipid) or anti-plasma protein antibody。這些抗體從何而來？怎會有這麼多種自體抗體同時出現？來自Natural antibody！

 
圖一：人體對抗病毒入侵，不會一開始就動用T cell，而是用專一性模糊的Natural antibody與Natural killer cell(NK cell)，即Innate immunity。上圖，一旦CD8⁺ T cell活化即進入Adaptive immunity，就有可能引發自體免疫反應(儘管機會很小)，除了CTL(CD8⁺ T cell)攻擊自體細胞外，B cell(B1a cell, Marginal zone B cell, Follicular B cell)持續產生自體抗體也需要Th cell(CD4⁺ T cell)幫忙。

 
圖二：Natural antibody不僅可與自然界各種細菌及病毒結合，也可與死亡細胞的Phospholipid(磷脂)、Glycan(與蛋白或脂質相連的多醣體)、多種Protein、DNA結合，加速Macrophage清除死亡的細胞碎片。

 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6361815/
圖三：Natural antibody(圖中的IgM)可與細胞膜上的Glycan(glycoprotein,glycolipid)、Phospholipid、多種Protein有微弱的結合。GSL: glycosphingolilid

 
圖四：Natural antibody與Target antigens(細菌、病毒)的結合力弱，是以多取勝，例如許多種Natural antibody + Complement(補體)包圍病毒，就足以讓病毒失去感染力。

Natural antibody與細胞的Phospholipid、Glycan、Protein、DNA結合也十分微弱，隨時可以分開(圖三)，因此若有Natural antibody接觸細胞膜上的Protein、Glycan、Phospholipid，不會引發"抗體-補體"效應對細胞造成傷害。

Natural antibody由B1a cell產生，正常情況下，B1a cell不會進入Germinal center進行Somatic hypermutation產生專一性抗體。一般而言，Follicular B cell經Follicular T cell(Tfh)活化才會進行Somatic hypermuation(圖五)。

 
圖五：Follicular B cell-IgM抓住抗原後，吞下去，分解，將抗原的小Peptide用MHC(II)呈現給Tfh cell，Tfh cell活化後分泌IL-6及IL-21活化Follicular B cell。

 
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.01536/full
圖六：Follicular B cell經由Somatic hypermuation產生複雜度高的抗體與專一性高的抗體，需Tfh幫忙，並受Treg調控。
如上圖，Dendritic cell(DC)將抗原訊息傳遞給Naïve Th cell。Naïve Th cell活化後分化成Th1, Th2, Tfh, Treg。Th1隨感染程度來擴大免疫反應，是Adaptive immunity的中樞。Th2幫助B cell進一步分化(產生IgM or IgG or IgA)，並強化B cell產生抗體。如上圖所示，Tfh幫助GCB (Germinal center B cell-即Follicular B cell)進行Somatic hypermutation，Tfr(Follicular regulatory T cell)則調控GCB，避免產生對抗自我抗原(Self-antigen)的自體抗體。

正常情況下，產生Natural antibody的B1a cell不會進入Germinal center，但這只是原則，當免疫失衡時，例外出現，就會引發不可收拾的疾病。現在回到打BNT疫苗引發紅斑性狼瘡的女學生，Spike protein mRNA進入全身淋巴結及脾臟後，引發免疫失衡，沒有Treg/Tfr cell抑制B1a cell進入Germinal center，於是B1a cell例外闖進Germinal center進行Somatic hypermutation，將原本抗體的模糊變成清晰，原本只是Non-specific antibodies against phopopholipid、glycan、DNA、self-protein，此時變成多種Specific antibodies against membrane protein, glycan and phospholipid, and plasma protein。如果Target antigen在細胞膜，Specific autoantibodies就會與補體聯合造成細胞死亡；如果Target antigen在Plasma protein，就會形成Ab-Ag immune complex沉積在全身器官與組織，誘導補體活化，接著Dendritic cell(DC)過來看一下，CTL也過來看一下，好像有外來抗原入侵，但又找不到，於是CTL-DC-Th活化後又停止，停止後又活化，惡性循環一直持續下去，TNF-a/IFN-g/IL-6量都提升但又都沒高到像真正的感染，這就是紅斑性狼瘡(Systemic lupus erythematosus)。

紅斑性狼瘡是很常見的疾病，病因都在莫名其妙產生一大堆種類繁多的自體抗體：
 
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmra1100359
圖六：引發紅斑性狼瘡自體抗體的啟動因素
1. Immunoregulatory---即Treg，最重要，它可制止B1a cell進行Somatic hypermutation。
2. Genetic---如C1q基因突變
3. Environmental---如日曬、病毒或細菌感染
4. Hormonal---女性>>男性
5. Epigenetic---非染色體DNA的因素，如BNT疫苗的mRNA

(Auto)antibody: 如anti-CD45。CD45是造血細胞的胞膜蛋白，anti-CD45 antibody會破壞造血細胞，導致血中白血球、紅血球、血小板都降低。
Immune complex：autoantibody against plasma protein，如anti-C1q、anti-C3、ánti-Factor H、ant-Vitronectin----等。Ab-Ag Immune complex可沉積在全身組織與器官引起慢性發炎。