病毒感染呼吸道上皮細胞CD8+ T cell (Tc, Cytotoxic T lymphocyte)辨識出被感染的細胞以MHC-I呈現病毒的外來抗原後會毒殺被感染的上皮細胞。細胞死亡,病毒即釋放出來,Tc再釋放Granzyme攻擊病毒如下圖所示

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圖一Tc攻擊被病毒感染的細胞
Tc如果能即時發現少量的病毒入侵上皮細胞經過一兩輪毒殺作用之後,病毒就會被清除人體只會感覺輕微的不適

有好幾位醫學生提出問題如果Antigen presenting cells(APC)用MHC-I將病毒抗原呈現給TcTc會不會攻擊並毒殺APC如下圖所示

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圖二APC 的胞膜上同時有MHC-IMHC-II
MHC-I presents antigen to Tc (CD8+ T cell).
MHC-II presents antigen to Th (CD4+ T cell).
其實應該要問的問題是APC presents antigen to Tc by MHC-I這情況何時會發生
病毒進入上皮細胞後上皮細胞會分泌兩種Cytokines--IL-1bType I IFN (IFN-a/b)
IL-1b會吸引免疫細胞過來Tc也會過來看看發生甚麼事
IFN-a/b會促使上皮細胞增加MHC-I表現Tc過來了此時就會有圖一的Tc-Cell (virus-infected) interaction如果Tc能辨識出MHC-I上的抗原為外來抗原,Tc就會攻擊被病毒感染的細胞。

如果Tc能立刻清除病毒圖二APC presents antigen to Tc by MHC-I的情況就不會發生大部分的醫學生修完免疫學之後的認知到此為止--病毒靠Tc清除可是一旦出現上呼吸道感染的症狀如喉痛咳嗽發燒全身痠痛無力Tc已無法單獨清除病毒

Tc發現病毒入侵細胞毒殺細胞後會釋出Cytokines (主要是IFN-g + TNF-a)如果Tc無法立刻清除病毒Dendritic cellCytokines吸引至感染處吞食病毒碎片之後爬至附近的淋巴結此時要做的最重要的事是擴大免疫反應(APC-Th interaction)其次才是活化更多Tc去定位感染部位(DC-Tc interaction)如下圖

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圖三Tc-APC-Th loop, Th分泌IL-2促使Tc分裂, Tc (CTL)再去尋找被病毒感染的細胞Th分泌IFN-g促使APC表現更多的MHC-I/MHC-II
DC-Th interaction
的結果是Th分化成Th1, Th2, Tfh, TregTh1 尤為重要它是IL-2的分泌者可促使各種T cell在淋巴組織分裂如圖三Th1分泌IL-2促使Tc分裂,因而有了更多的Tc去尋找被病毒感染的部位Tc完成定位之後,免疫反應會由Th1/Th2/Tfh/Treg接手,Tc會被Treg壓制這點非常重要
Th1:
維持免疫反應的熱度感染越嚴重熱度相對也高
Th2/Tfh:
促使B cell的進一步分化及分泌抗體---最好的情況是產生Neutralizing antibody,如果沒有這樣的抗體產生,Non-specific binding antibody也可延緩病毒擴散
Treg:
調節免疫反應避免失控TregTGF-b的主要分泌者會吸引Fibroblast過來分裂並分泌Collagen對病毒進行包圍作用。

免疫反應有趣的地方是T cellB cellDendritic cell本身無法清除病毒而是設法把病毒包圍起來慢慢解決它解決之道根本仍在被感染的細胞身上目前已知的Antiviral cytokinesIFN-a/b/l由感染處的免疫細胞及非免疫細胞受TNF-a/IFN-g/IL-2/and others的影響而共同分泌此時被感染的細胞處於非常狀態(一如戰時的戒嚴)接收來自IFN-a/b/l的刺激使出渾身解數抑制病毒顆粒在細胞中製造出來。表面上是免疫系統刺激一大堆Cytokines分泌出來其實病毒與細胞之間的勝負靠的是「誰的後勤資源雄厚」顯然人類細胞核內DNA長達32億對鹼基是戰勝病毒的關鍵許多我們不知道的機轉藏在上帝的密碼中說起來很簡單就只是ATCG四種鹼基排列成的一串串數不盡無限長DNA double helix

細胞被病毒感染後如何清除病毒
靠免疫系統打開上帝的密碼

病毒一旦坐大清除病毒不能指望Tc因為Tc會毒殺被感染的細胞臨床上常遇到Tc不受Treg調控肆意毒殺被病毒感染的細胞而毀掉一個器官的病例,Hepatitis B virus引起的猛爆性肝炎最經典。有些病毒會進入心肌細胞或神經細胞這兩種細胞已高度分化病毒進去之後可能會表現病毒蛋白DNA或RNA不會複製因此無法製造病毒顆粒大部分的人而言病毒就死了但少部分的人會將病毒抗原用MHC-I表現出來Tc發現後弄出一個圖三的惡性循環Tc-DC-Th loopTh不斷分泌IL-2促使Tc分裂去攻擊心肌或神經細胞造成心肌或心臟細胞大量死亡這種情況臨床上時有所聞大部分的人若有Tc-DC-Th loop發生會立刻被Treg抑制只有少量的心肌或神經細胞被Tc攻擊對整個器官影響不大


最後回到 如果Antigen presenting cells(APC)將病毒抗原呈現給TcTc為何不會攻擊毒殺APC

因為TcAPC之間不只有TCR-MHC-I signal還有其它Co-stimulatory signals如下圖
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圖四TNF superfamily signals (GITRL-GITR, OX40L-OX40, 4-1BBL-4-1BB, CD70-CD27) APC (DC)Tc (CD8+ T cell)傳遞Co-stimulatory signals而非由TcAPC傳遞Death signal
https://www.nature.com/articles/nri3193


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