人生沒有用不到的經歷

新冠病毒是美國人民自二戰以來所遭受到的最大衝擊，失業人口多達3350萬人。美國是當今醫學最先進的國家，即使如此，想用傳統方式在最短時間內發展出新冠病毒的疫苗，大量生產，從以往發展疫苗的經驗來看，困難度蠻高的。

大量生產流感疫苗用的材料是雞胚，養雞下蛋就能得到便宜的病毒培養基，但新冠病毒不感染雞胚，傳統方式製造新冠病毒疫苗，要使用細胞株表現Spike protein，然後純化，與多醣體(Polysaccharide)進行Conjugation，量產的成本很高，疫苗原理不難，製造也不難，但價錢會十分驚人。Humira是銷售二十多年的抗體製劑，由細胞株表現抗體，然後純化，目前一劑價錢台幣16000元，以此價錢估算2300萬人都打一劑，共需3680億台幣，相當於台灣一整年的國防預算。

下圖是Conjugate vaccine誘導抗體產生的模式：

 
圖一：Conjugate vaccine—>被Follucular dendritic cell(FDC)吞食—>Follicular B cell以抗體抓到FDC觸角上的多醣體—>B cell吞入Conjugate vaccine之後將其分解成小的Peptide，部分小Peptide以MHC-II呈現給Follicular helper T cell (Tfh)的TCR (T cell receptor)  ◆-◆-◆-◆-◆是蛋白質抗原，●-●-●-●-●是多醣體
https://www.pnas.org/content/116/1/14
SARS-CoV-2的Recombinant Spike protein可經由細胞株(Cos-7, HEK293T等)製造、純化、接上多醣體，就是Conjugate vaccine。打進肌肉真的會如上圖般被FDC(Follicular dendritic cell)吞食後表現給Follicular B cell？然後再經由Follicular helper T cell (Tfh)辨識B cell所表現的Peptide為外來抗原而促使B cell進入Germinal center進行Somatic hypermutation產生Specific antibody against Spike protein？？這在動物實驗會得到完美的結果，但打進人體結果常令人失望，別忘了大多數完美的疫苗都是活菌/病毒的減毒疫苗。克服Smallpox virus，打的疫苗是活的Cowpox virus；克服肺結核(Mycobacterium tuberculosis)，打的疫苗是活的Mycobacterium bovis(此即卡介苗)。活的細菌或病毒才會促使免疫細胞產生適當的Cytokines，如下圖所示：

 
圖二：Follicular B cell進入Germinal center前需要多種Cytokines刺激。
Conjugate vaccine是否有效，要碰運氣，有效的話，如上所述，價格十分驚人，下文有近期正在臨床試驗中的COVID-19疫苗：
https://www.nature.com/articles/s41541-020-0188-3
版主舉兩種來解釋：
NCT04283461是Lipid nanoparticle (LNP)包裹Spike protein的mRNA，如下圖所示：

 
圖三：Lipid nanoparticle (B) with self-amplifying RNA (A), Non-structural genes所轉錄的蛋白是組成某種RNA病毒的Replication complex, Self-amplifying RNA進入細胞後, Nonstructural proteins先轉錄組裝成Replication complex(RC), RC再複製大量RNA for gene of interest (如Spike protein). 

LNP-RNA打進肌肉後會被Antigen presenting cell (APC)吸走，Glycosylated Spike protein在APC(Dendritic cell or B cell)由RNA製造出來，然後依照圖一的模式產生抗體。LNP-RNA價格不到Conjugate vaccine的十分之一。

NCT04313127是以Adenovirus type 5 vector攜帶Spike protein cDNA，這種Type 5 Adenovirus可視為SARS-CoV-2的減毒病毒，打入人體感染上呼吸道上皮引發感冒輕症，Spike protein 在被感染的上皮細胞產生，最後會被Dendritic cell 吃進去，如上面圖一方式表現給Follicular B cell。Adenovirus感染人體可促使免疫系統分泌圖二的Cytokines刺激Follicular B cell分化進入Germinal center進行Somatic hypermutation產生Specific antibody against Spike protein。這種做法是否有效，也要碰運氣。

若要研發真的SARS-CoV-2的減毒疫苗，花5-10年都不一定做得出來，如果做得出來，這就是媒體質疑的人造SARS-CoV from the Lab。