漫談免疫學-45(COVID-19治療-Endocytosis/Endosome) @ 人生沒有用不到的經歷

COVID-19的治療，繼Azithromycin + Hydrochloroquine之後，
澳洲科學家推出寄生蟲藥Ivermectin
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166354220302011?via%3Dihub
Ivermectin這藥殺寄生蟲的藥理作用是促進Cl^-進入寄生蟲的神經細胞末梢，使細胞內變成Constitutively negative (持續帶負電荷的極化)，寄生蟲的全身肌肉因神經細胞無法 “去極化” 產生神經傳導而麻痺。
/tmp/phpI36Syf
圖一：Ivermectin活化Glutamate-gated Cl^- channel，使Cl^- 不受調控直接進入神經細胞，該Channel本來要Glutamate與之結合才會打開讓Cl^-進入細胞。
/tmp/phpDf24kz
Ivermectin用於COVID-19治療，跟其它上呼吸道病毒感染一樣，是利用Ivermectin的Macrolide結構，干擾Plasma membrane endocytosis及Endosome acidification。

德國科學家推出的Camostat mesylate
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420302294
Camostat mesylate原本是胃腸藥，它是一種Serine protease inhibitor，為何能治療胃腸疾病？因為某些人的胃腸不適是因胃腸上皮細胞間隙較大，腸道細菌容易穿過細胞間隙，免疫系統便要吸引較多的免疫細胞過來對抗細菌入侵，產生的Cytokines會造成胃腸不適。如下圖，細胞間隙(AJC, apical junction complex)受Serine protease(圖中的剪刀)影響，Camostat mesylate可抑制切割AJC的Serine protease，使細胞間隙變緊，細菌就不易穿越胃腸上皮的黏膜層。
/tmp/phpcL1gOm
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5374123/
圖二：腸道細菌(Gut flora)、上皮細胞間隙(AJC)、Serine protease(剪刀)、免疫系統之間的關係。

Coronavirus 的種類很多，Spike protein的Receptor常見的有三種即APN(aminopeptidase N), DPP-4(dipeptidyl peptidase 4), ACE-2(angiotensin-converting enzyme 2)，經由兩種方式進行Endocytosis：
1. Spike protein在與Receptor結合之前要先被一種Type II transmembrane serine protease(TTSP)或Furin(也是一種Serine protease)切割，這樣的Spike-receptor才能啟動Endocytosis。
2. Spike protein與Receptor直接結合，Receptor本身就能經由Cathepsin L啟動Endocytosis。
如下圖：
/tmp/phpVkLUjH
https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-319-75474-1_4
圖三：Cononavirus spike protein可經由TTSP或Furin切割後與Receptor結合，然後啟動Endocytosis；或與本身就能藉Cathepsin L啟動Endocytosis的的Receptor結合。SARS-CoV-2 spike protein需要先用TTSP切割才能與ACE-2結合進行Endocytosis。

切割SARS-CoV-2 spike protein的TTSP是TMPRSS2，Camostat mesylate可抑制TMPRSS2，干擾Endocytosis，因此可用於治療COVID-19。

/tmp/phpwSpgPU
圖四：Camostat mesylate

由藥理機轉可知，Camostat mesylate對Coronavirus可能有效，但對其它呼吸道病毒應該沒效。防疫期間如有感冒先兆，版主仍建議服用Nexium + Erythromycin，對呼吸道病毒可通殺。

最後來談一個基本的生化問題，甚麼是Serine protease？
Serine protease這類Enzyme本身有一個非常經典的Catalytic Triad--即由Aspartate, Histidine, Serine在Enzyme蛋白立體結構上形成一個催化的三角，Serine是Nucleophilic active site，負責提供電子給相對缺電子的Target protein碳原子(C, Carbon in the protein to be cut) ，然後Enzyme一步一步經由電子轉移把Target protein切割(打斷共價鍵)，請看下面Youtube的解說：
https://www.youtube.com/watch?v=Z0wqKJfdxgE

/tmp/phpxxDZSR