為甚麼課本會寫:Lipoprotein a levels are associated with coronary and cerebrovascular disease risk, independent of total cholesterol or LDL levels.
Lipoprotein a HDL上面,可以啟動LCAT,將LDLCholesterol 轉到HDL上,這樣不是有助於reverse cholesterol transport嗎?為何會與腦心血管疾病相關呢?
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醫學知識快速累積現在教科書越寫越精簡把複雜的研究結果濃縮成一個句子或一個段落上述Lipoprotein a」其實是「Lipoprotein (a)」,簡寫為「Lp(a)」,它是類似LDLLipoprotein

LDL Lp(a) difference  
圖一: LDL 與 LP(a) 的不同處在Lp(a)多了Apo(a)

https://www.amgenscience.com/features/10-things-to-know-about-lipoproteina/

Lipoprotein是由Phospholipid + Apolipoprotein形成可承載Cholesteryl esterTriglyceride的複合體
Lipoprotein  
圖二: Lipoprotein的結構: 藍色小球是Phospholipid親水性(Hydrophilic)的磷酸基,可使內部所承載的疏水性(Hydrophobic)Triacylglycerols及Cholesterylesters靠磷酸基而溶解於水,難溶於水的Triglyceride及Cholesterol便能在血中運送
Lp(a)ApolipoproteinApo(a) + ApoB-100
LDLApolipoproteinApoB-100
HDLApolipoproteinApoAI + ApoAII + ApoE
發問的醫學生誤把Apolipoprotein(a)當作HDL上的Apolipoprotein A因此看不懂為何Lipoprotein(a)與腦心血管疾病有關

關於Lipoprotein的代謝請參考下文
https://wleemc.pixnet.net/blog/post/116491000

Lp(a)LDL的差別有二:
1. Lp(a)除了有ApoB100之外,又多了一條Apo(a)蛋白
2. LDL主要來自VLDL(VLDL由肝臟輸出)Lp(a)則直接由肝臟輸出
LDL被認為是壞膽固醇的來源血中已有LDL,而且可能過多,應該要回到肝臟那為何肝臟要製造並輸出Lp(a)
首先,我們先瞭解一下Apo(a)的特性:
1. 它的蛋白結構部分與Plasminogen相似,因此Apo(a)可與Plasminogen競爭t-PA(Tissue plasminogen activator) u-PA (Urokinase-type plasminogen activator)Plasminogen轉變成Plasmin受到干擾,血栓中的Fibrin即無法被Plasmin分解,因此過多的Lp(a)易引發血栓
plasminogen_fibrin_64_s  
圖三: Plasminogen靠u-PA或t-PA活化虛線是抑制實線是促進

2. Lp(a)被證實在受損的組織附近聚集,推測它與組織修復有關
3. Apo(a)Kringle domain少則10~個,多則>50個,可與細胞膜蛋白上的Lysine-binding site黏合,因此Lp(a)LDL更容易被需要膽固醇的細胞吸收
Plasminogen Apo(a)  
圖四: Apo(a)有類似PlasminogenKringle domain IV()V()Apo(a)Kringle domain IV(KIV)又分成KIV1-KIV10其中KIV2可能重複nApo(a)的分子量在300-800 kDa (很大的蛋白)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4959873/
回到原來的問題
LDL被認為是壞膽固醇的來源血中已有LDL,而且可能過多,應該要回到肝臟那為何肝臟要製造並輸出Lp(a)
這是以現代人類的觀點來看問題
上帝造人時,並沒有告訴人類哪些種子可以用來播種,長成稻米、小麥之類的食物,也沒有告訴人類哪些動物可以養來吃,原始人類跟其他動物一樣,每天只要醒著都在覓食,由於食物取得不易,飢餓是常態,因此原始人類的LDL都很低,不夠細胞急需時使用,因此上帝特別在人類的DNA崁進LPA gene coding for Apo(a)既然食物取得不易,LDL極低,那就由肝臟來製造LDL-like lipoproteinLp(a),因為Lp(a)具備Adhesion property (by Kringle domain),所以LDL有效率補充細胞急需的膽固醇

Lp(a)在血中的含量是由遺傳決定但對原始人類而言即使Lp(a)量多一點也頂多剛好能補充細胞所需的膽固醇Lp(a)剛從肝臟輸出就被細胞取走,因此不會有氧化的問題即Ox-Lp(a)及Ox-PL(phospholipid)然而現代人則不同一日吃三餐沒有人會缺LDL反而是LDL過多再加上Lp(a)那更不得了因為Lp(a)有黏附性,現代人三餐飽足Lp(a)被肝臟製造出來但細胞根本不需要它,太多就容易造成血栓也易引起動脈粥狀硬化

LDL receptor engulf  
圖五: 當LDLLDL recepter結合,然後胞膜形成Endosome,與Lysosome溶合LDL在Lysosome內分解釋出膽固醇膽固醇可經由此途徑進入細胞,但細胞並不會完全以這個途徑取得膽固醇,一部分仍是從細胞內新生,下面有HMG-CoA reductase(膽固醇合成的Rate-limiting enzyme)在各種組織中的表現 :

HMG CoA reductase tissue expression  
圖六: HMG CoA reductase 在各種組織的表現量
https://www.proteinatlas.org/ENSG00000113161-HMGCR/tissue
值得注意的是大腦皮質HMG-CoA reductase表現量高,LDL不易通過Blood brain barrier因此腦部所需的膽固醇幾乎都是神經細胞新生的(Transcription and translation of genes for de novo synthesis of cholesterol)順帶一提,如果LDL若過高最好先用飲食及運動來控制到某個程度如果經濟負擔得起,自費做冠狀動脈電腦斷層血管攝影(Coronary computed tomography angiography),如果攝影顯示冠狀動脈正常,每隔數年做一次,冠狀動脈都正常LDL高一點其實不必服用Statin藥物因為Statin會抑制大腦HMG CoA reductase 的活性而大腦膽固醇的主要來源是de novo synthesis,而非來自LDL

為何細胞不喜歡膽固醇全部來自LDL而要費力去de novo synthesis
如圖五: LDL進入細胞後,在Lysosome內有Enzyme分解PhospholipidApoB-100這種分解作用對細胞而言是蠻沉重的負擔會產生Reactive oxygen species對DNA造成傷害de novo synthesis則沒有這種問題



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