1980Cytokines只有IL-1IL-21985年到IL-61990年到IL-12現在到IL-40IL-40可促進IgA-secreting B cell的分化IL-40 gene knockout mice show smaller and fewer Peyer’s patches and IgA-secreting B cell.
http://www.jimmunol.org/content/198/1_Supplement/201.18
 

IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-21, IL-25, IL-33
以及IFN-a, IFN-g, TGF-b, TNF-a都與抗體的產生有直接的關係另外還包括BAFFAPRIL下面有兩篇文章值得一讀
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2016.00324/full (Paper 1)
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2014.00065/full (Paper 2)
Paper 2
中的Table 1 有各種Cytokine對抗體產生所扮演的角色

IL-2,4,5,6 antibody  
上圖(圖一)出現過許多次,只列出IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, TGF-b, IFN-g 這些B cell proliferation/differentiation/class switch的基本Cytokines實際上各種抗體的產生需要更多輔助的Cytokines其中IL-4, IL-10, IL-13, IL-21會促使AICDA (activation induced cytidine deaminase)基因轉錄Class switch recombination有關:
IL-4
偏向IgG1, IgG4, IgE class switch
IL-10
偏向IgG1, IgG3, IgA class switch
IL-13
偏向IgG1, IgG4, IgE class switch
IL-21
偏向IgG1, IgG3, IgA, IgE class switch
IL-6, IL-10, IL-15
可促進IgM, IgG, IgE的產生
IL-12
可促進IgM的產生
IL-21
是促進Class switch促進Plasma cell分化促進IgM/IgG/IgA/IgE產生最重要的Cytokine

IL-21 B cell development  
圖二: 細菌或病毒感染後,在感染附近會形成新的Lymphoid tissue,Dendritic cell將抗原訊息傳給Tfh cell,Tfh cell再活化Naïve  B cellNaïve  B cell 可能直接分化為Plasma cell產生Non-specific antibodies,也可能進入Germinal center進行Somatic hypermutation,然後再分化為Plasma cellPAX5, BLIMP-1, XBP-1, IRF-4Transcription factorIL-21 receptorGerminal center B cell表現最多。BCL-6 是Follicular helper T cell 與 Germinal center B cell 發育最重要的Transcription factor。

Naive B cell IL-21  
圖三: Naïve B cell受Tfh cell及多種Cytokines刺激而活化

現在醫學生想讀懂免疫學,一定要到實驗室做點研究,否則很難理解原文書及Review article所寫的內容免疫學原文書不易讀懂,需要有老師指導閱讀否則很容易Miss something important有些觀點需要臨床的老師來整合比方說細菌與病毒想入侵上皮細胞並不容易甚至可以說很難關鍵在B1 B cell(分成B1aB1b)所產生的Non-specific antibody會阻絕大部分的細菌與病毒入侵其中B1a cell可持續分泌Non-specific antibody一旦細菌或病毒入侵上皮細胞B1b cell會受到Cytokine的刺激而活化IL-1b會最先從上皮細胞釋出接著IFN-a, IFN-b, IL-6, IL-7, IL-8, IL-11, IL-16Cytokines也會從上皮細胞釋出免疫細胞過來後會分泌TNF-a, IFN-a, IFN-bIFN-g, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16-----------等Cytokines吸引T cell及B cell過來在感染附近建構新的Lymphoid tissue(圖二及圖三)

細菌或病毒入侵上皮細胞後抗體的產生是二三十種Cytokines共同作用的結果缺少任何一種都可能引發免疫缺陷感染一旦建立,新的Lymphoid tissue會在感染附近形成
T cell germinal center B cell  
圖四: IL-4, IL-6, IL-10, IL-21參與新的Germinal center形成
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.01536/full

感染初期B1 cell會往新形成的Lymphoid tissue(如上圖四)移動B1 cell並不會進入Germinal center進行Somatic hypermutation而是利用Lymphoid tissue進行細胞分裂B1 cell原本存在於腹膜腔內為何要進入Lymphoid tissue才能分裂Lymphocyte在血中受到Cytokines刺激會分裂嗎答案是不會為甚麼因為任何細胞要分裂都要有Supporting matrix包括癌細胞血液中循環的癌細胞(包括Lymphoma cellLeukemia cell)都需要附著在Supporting matrix上才能生長你在實驗室養細胞時Petri dish上會塗一層Fibronectin做為Supporting matrix細胞膜上的Integrin必須先接觸Fibronectin才能感應CytokineGrowth factor的刺激
integrin fibronectin  
圖五: PHSRN, RGD, LDV, REDV
FibronectinIntegrinbinding motifs (PHRSN=Pro-His-Arg-Ser-Asn; RGD=Arg-Gly-Asp)

B1 cell
進入Lymphoid tissue後分裂產生更多的B1 cell其中B1a cell持續產生抗體是為Natural antibodyB1b cell就會建立如下的抗體產生模式
TI-1 antigen  
圖六: 抗原濃度低時例如打疫苗B1b cell會產生專一性高的抗體成人打疫苗,大部分的抗體都是由B1b cell產生,因為沒有Follicular helper T cell參與抗體很快就會消失但仍會有記憶(Memory B cell)再打疫苗又會活化如果抗原濃度很高代表感染後細菌或病毒量高,此時若產生專一性抗體緩不濟急,最佳應變方式就是產生非專一性的抗體(non-specific antibody),亂搶打鳥,猶如冷兵器時代作戰亂箭齊發,可阻撓敵軍進攻速度好讓Th1/Th2 immunity有時間建立起來。

成人的B1 cellB2 cell皆來自骨髓先在骨髓進行VDJ recombinationB1 cell主要在腹膜腔內B1a cell可持續產生Non-specific antibodyB1b cell受T cell-independent antigen刺激而活化;剛從骨髓分化出來沒遇過抗原的B2 cellNaïve B cell存在於脾臟及淋巴結中B1 cell活化與分裂需要IL-5, IL-9, IL-10, IL-33其抗體基因只有VDJ recombination沒有Somatic hypermutationClass switchB2 cellNaïve B cell活化需要T cell help不同(Naive B cell活化是T cell dependent--Th2 immunity)Naïve B cell在嚴重感染時也會往新形成的Lymphoid tissue移動,一部份直接分裂產生Non-specific antibody,另一部分進入Germinal center進行Somatic hypermutation產生複雜性更高的抗體,並進行Class switch(圖三)這些幾乎都是Non-specific antibody阻撓細菌或病毒擴散。Specific antibody的產生可以B型肝炎為例請參考下文
http://wleemc.pixnet.net/blog/post/118682607
 
Anti-HBc antibody
Specific antibody(感染就會產生)因作用於Core位於病毒核心因此Anti-HBc antibody對中和病毒完全沒有效用
七成的人感染B型肝炎會在三個月後產生Anti-HBe antibodye抗原也是位於病毒核心對中和病毒也沒有效用再者三個月也太慢了
七成的人感染B型肝炎會在半年後產生Anti-HBs antibody可中和病毒但半年也太慢了病毒早就被T cell immunity清除(七成的人會)
另外三成病人感染B型肝炎只會產生anti-HBc antibody不會清除病毒Anti-HBe antibody可能會在感染數年或數十年之後產生只有1-3%這樣的病人會在感染數十年之後清除病毒並可能產生anti-HBs antibody

病毒或細菌感染後亂槍打鳥的Non-specific antibodies對阻撓病毒擴散扮演重要的角色感染過後一群有效的B cell會轉變成Memory B cell (derived from B1b or naive B cell--Mostly produces non-specific antibodies, only sometimes specific antibody)如果某個CloneB cell helped by follicular helper T cell (Tfh)B cell就會持續產生抗體疫苗打出來的Anti-HBs antibody通常5-10年後會消失經感染產生的Anti-HBs antibody多半可終身擁有


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