醫學上有 “Interleukin” 一字始於1979年，在此以前Interleukin-1已研究三十多年，最早的研究是將傷口上的膿液打進動物的腹腔內會引起發燒，Leukocytic pyrogen便是早期Interleukin的研究。如果你想研究某一種蛋白，你一定要有測定(追蹤)該蛋白的方法(Assay method)。「發燒」便是早期測定Leukocytic pyrogen的方法。早期沒有從血液中分離白血球的技術，獲得白血球的主要方式是從動物的腹腔中以生理食鹽水沖洗出來。兔子溫馴，體型夠大，因此兔子腹腔沖洗液中的白血球是最早研究Leukocytic pyrogen的材料。用Endotoxin刺激白血球，白血球就會分泌出Leukocytic pyrogen，你可以想像從兔子腹腔沖洗液中取得白血球，用Endotoxin刺激產生Leukocytic pyrogen，然後純化並鑒定Leukocytic pyrogen有多困難！
白血球經過Endotoxin 刺激後會產生多少種Leukocytic pyrogen？每種Leukocytic pyrogen量那麼少，你要怎樣純化？隨著Peripherial blood mononuclear cell(PBMC)分離技術及蛋白質純化技術的進步，某種Leukocytic pyrogen，分子量15-20 kilodalton(Kd)，Isoelectric point (pI) 7.0在1972年被純化出來，打進小鼠腹腔可引起發燒。進一步研究發現，分子量15-20 Kd/pI 7.0的Leukocytic pyrogen可促使淋巴球活化，因而將其命名為Lymohocyte activation factor，1979年改稱Interleukin-1，意味作用於白血球(leu)之間(inter)的激素(kin)。
1976年有人用PHA(Phytohemagglutinin)刺激PBMC，分泌出一種蛋白能維持骨髓分化出來的T lymphocyte 持續生長，1980年這種蛋白被純化出來，剛開始稱為T cell growth factor，後來命名為Interleukin-2。
1970年代分子生物學技術隨著Reverse transcriptase的發現而萌芽，從此mRNA可以轉換成cDNA在試管內做in vitro transcription 及translation。cDNA前方也可接上一個Promoter，cDNA所代表的基因便能在細胞內表現出來。1980年代則是分子生物最輝煌的時期，許多難以研究的蛋白只要cDNA被cloned出來，以往蛋白質純化的不確定性都一掃而空，比方說分泌出來的IL-1b只有154個胺基酸，但其cDNA製造出來的Precursor有269個胺基酸。從Precursor IL-1b到Active IL-1b，促成Caspase-1的發現。再者，經過純化出來的同分子量蛋白可能不只一個，只要有cDNA就能鑑別功能相似的不同蛋白，例如IL-1有兩種不同的型式--IL-1a及IL-1b。
IL-2 cDNA 於1982年被Cloned出來，IL-1b cDNA於1984年被Cloned出來。1981-1985年，IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 相繼被發現。
IL-3是骨髓的Multi-function colony stimulating factor。
IL-4, IL-5, IL-6三種Cytokines都是B cell growth factor，經過多年的研究證實，IL-4的主要來源是Helper T cell(Th)，可促使Tho分化為Th2。
IL-5主要來自Th2 cell。
IL-6的來源很廣，人體所有細胞都會分泌IL-6，運動時肌肉細胞會分泌IL-6。
IL-2, IL-4, IL-5, IL-6對B cell活化及抗體製造的影響如下：
圖一：Naïve B cell及Memory B cell被IL-1b, TNF-a, IFN-g吸引至感染處，經由Th2 immunity(T cell dependent humoral immunity)產生抗體。
如上所述，免疫學上有 “Interleukin” 一字始於1979年，版主1982年進醫學院，當時舊版的免疫學教科書尚未出現“Interleukin”，版主修免疫學時台灣能買到最新的免疫學原文書是1984年Lange出版社發行的Basic and Clinical Immunology(第五版)。
為何有些Cytokines以Interferon命名？
Interferon的研究與Leukocytic pyrogen同時，可追溯至1950年代，但Interfeton的起始研究材料(雞胚細胞)比Leukocytic pyrogen的研究材料(白血球)好。Alick Issacs 與 Jean Lindenman 用沒有活性的流感病毒去刺激雞胚細胞，發現雞胚細胞經刺激後會分泌干擾(抑制)病毒繁殖的蛋白，這種蛋白因而被命名為干擾素(Interferon)。Interferon 的Assay method是「抑制病毒複製」，與同一時期研究的Leukocytic pyrogen用發燒來追綜蛋白的存在不同。1957年Interferon(a/b)被發現，由於它可干擾病毒複製，大學及藥廠的實驗室都投入大量經費研究，可惜都徒勞無功，遲至1977年Interferon-b才被純化出來，1978年Interfeton-a被純化出來。
1980年以後，Interferon-a與Interferon-b cDNA先後被cloned出來，是最早被cloned出來的Cytokine cDNA，兩者同屬於上述雞胚細胞經流感病毒感染後所分泌可抑制病毒複製的干擾素，即Type I interferon。IFN-a/b cDNA被cloned出來之後，量產純化及臨床應用才變得可能，1990年代之後，IFN-a/b用於治療病毒性肝炎、癌症及自體免疫疾病。
Interferon-g(IFN-g)的功能偏向Interleukin，1965年被發現時認為它也具備抑制病毒複製的效應，但其後確認，Interferon-g抑制病毒複製的效應是間接的，換句話說，IFN-g作用於上皮細胞後，刺激上皮細胞產生IFN-a/b來引發抑制病毒複製的效應。IFN-g即Type II interferon主要功能有四：
1. 促進Macrophage/Dendritic cell Oxidative burst，分解並處理外來抗原。
2. 促進MHC-I及MHC-II分子的表現，例如病毒感染時，上皮細胞及Dendritic cell接收IFN-g的訊息後分別增加MHC-I (上皮細胞)及MHC-II(Dendritic cell)的表現，並將antigen peptides present to CD8+ and CD4+ T cell, respectively.
3. 活化B cell，促使IgG class switich。
4. IFN-g連同IL-1b + TNF-a可吸引免疫細胞至感染處，三者對免疫細胞的活化都有其重要性，任何一種分泌不足都可能引發嚴重的感染。
1990年代TNF-a加入Cytokine的清單中，隨著Th1/Th2 immunity的建構，免疫學不再抽象，而是具體的cell + cytokine形成的防衛系統。當上皮細胞被病毒入侵，上皮細胞會釋放IL-1b(及IL-6)，NK cell猶如衛哨，因IL-1b警示而發現病毒，接著釋出IFN-g及TNF-a(量不多)。NK cell不夠專業，如果自己無法擊退來犯的病毒，就會釋出更多IFN-g及TNF-a，再加上IL-1b的作用，訓練有素的CD8+ T cell會被吸引過來攻擊被病毒侵犯的細胞，釋出病毒予以消滅，並分泌IFN-g及TNF-a吸引更多的免疫細胞過來，包括Dendritic cell, B cell 與 T cell。如果CD8+ T cell一時無法清除病毒，Dendritic cell會將病毒的抗原訊息以Class II MHC傳遞給Th cell，刺激Th cell分化為Th1 cell分泌IL-2, IFN-g, 及TNF-a，如下圖Th1免疫反應的循環：
圖二: Th1 immunity, 只要病毒一直擴散, 循環效應也會一直擴大, 在此期間, Type I interferon會持續由免疫細胞及被感染的上皮細胞分泌出來抑制病毒複製, 最終達成清除病毒的目標。
圖三: TI (T cell independent)-1 antigen-induced antibody production
如上圖三，為何TI-1 antigen(T cell-independent antigen)的濃度高低不同會產生兩種完全不同的反應？
高濃度Antigen代表感染後細菌或病毒量高，此時若產生專一性抗體緩不濟急，最佳應變方式就是產生非專一性的抗體(non-specific antibody)，亂搶打鳥，猶如冷兵器時代作戰亂箭齊發，可阻撓敵軍進攻速度，好讓Th1/Th2 immunity有時間建立起來。Janeway Immunology 沒有用實例說明，下文中有詳述：
http://wleemc.pixnet.net/blog/post/119190964
Th2 immunity的分化需要IL-2及IL-4, 是T cell-dependent。Th2 cell分泌IL-4, IL-5等Cytokines，加上IL-6, IFN-g, TGF-b，在急性感染時這些Cytokines促成Th2 immunity大量製造non-specific IgG, IgA, IgM以阻撓病毒或細菌快速擴散(圖一)。此時是否能產生Specific antibody，要碰運氣，如果剛好有一個Naïve B cell clone其Membrane-bound IgM能與入侵的抗原結合，該B cell clone就會特別活化分裂，在Germinal center進行Somatic hypermutation，先產生IgM，經過Isotype switch產生IgG。因此當急性感染大量抗原入侵時，Non-specific antibodies的用處可能比Specific antibody大，好比共軍突然來犯，國軍不可能花半年訓練能打仗的士兵，更不可能花一年去訓練特種部隊(Specific antibody)，只要是男生就能當兵(Non-specific antibody)，拿起步槍，會裝彈匣，聽懂班長的口令，朝指定目標扣板機就有防禦能力。
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