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新兵簡志龍感染鉤端螺旋體菌,症狀於116日開始,8日放假到北市聯合醫院看病,10日在部隊附近之診所看病,11日由部隊長官陪同到林口長庚掛急診,12日因敗血症死亡。

鉤端螺旋體菌」能否在118日診斷出來?不可能。但抽血可看出端倪,主要是CBCCRP。稍後解釋。

不管將來想做哪一科醫學生要把免疫學讀好,現在的免疫學原文書已加入大量生化與分生的知識,因此要讀懂免疫學必先熟悉生化與分生的原理。人體之於鉤端螺旋體菌的免疫反應與其他細菌大同小異並非特別難控制,大致上有三道防線:
1. 第一道防線最重要,包括抗體(antibody)、補體(complement)、抗菌蛋白(defensin-a/b)。每個人血液中的非專一性抗體也是大同小異,有些人先天就有抗體可與鉤端螺旋體菌產生微弱的結合,因而能抓住細菌以利吞噬細胞(Macrophage Neutrophil) 吞食。抗體與細菌結合後可活化補體,C3b黏附在細菌外表也可加速細菌被吞噬細胞吞食。另外,補體反應的複合體及抗菌蛋白皆可破壞細菌外膜,減緩細菌的活動力,也有利吞噬細胞追上細菌,予以吞食。
2. 第二道防線是吞噬細胞本身的功能。當第一道防線失守後,細菌開始繁殖,吞噬細胞不斷吞食細菌,並釋放Cytokines吸引其它吞噬細胞過來包圍細菌。Cytokines的產生牽涉罹病者的基因,例如Toll-like receptor(TLR)有許多種型式,對不同細菌的LPS (lipopolysaccharide)反應各不同,如下圖:
Toll-like receptor.jpg 
http://wleemc.pixnet.net/album/photo/297407125 (原圖較清晰)

如上圖,如果吞噬細胞 TLR 所傳遞的訊息無法產生足夠的Cytokines (TNF-a IL-1, 6, 8, 12 等), 因而無法吸引其它吞噬細胞過來包圍細菌,細菌繁殖得以持續擴大,此時就要把  T cell 吸引過來擴大免疫反應,然後吸引各式免疫細胞過來包圍細菌。

3. 第三道防線就是T cell immunity,包括Th1Th2Th17TregTh17在初期扮演一些角色 (e.g. 分泌IL-17活化Macrophage),細菌繁殖持續擴大後,Th1 分泌IL-2刺激T cell分裂,Th1   並分泌IFN-g刺激Macrophage 及其它免疫細胞(Th1Neutrophil )分泌TNF-a。如此,大量的MacrophageNeutrophil 就會被吸引過來把細菌包圍起來吞食。Treg的角色十分重要,它可刺激Th2分泌IL-10調整(抑制)Th1分泌IFN-g 的量IFN-g 過多,TNF-a也會過多,因此IFN-gIL-10 “相對的適量 對免疫反應非常重要T cell immunity活化後,大部分的細菌會被清除;如果無法清除,就會引發慢性發炎,----- fibroblast 被吸引過來,TGF-bfibroblast分裂並製造纖維結締組織將細菌圍困在裡面。

如上所述,IFN-gIL-10 “相對的適量 對免疫反應非常重要IL-10  若不足,Th1 會失控,導致  IFN-g 分泌過多,TNF-a也會過多,過多的TNF-a會讓血管內皮細胞間隙過度開放,血液中的水份就會源源不斷從血管中滲入組織,導致人體(血管)相對缺血。人最重要的器官是腦心肺、其次是腎、再其次是肝;缺血時,腸胃會先被犧牲,以維持人體正常供血,但若感染源不趕快被免疫系統清除,讓腸胃持續缺血,腸道免疫系統會慢慢崩潰,腸道共生菌得以乘機大舉入侵,此時體內免疫系統既要清除「鉤端螺旋體菌」,又要應付共生菌入侵(數量之多,難以想像),於是就會消耗血小板及凝血因子,靠凝血包住細菌來阻止細菌擴散,導致血小板及凝血因子過度消耗而產生敗血症,病人因缺乏血小板及凝血因子,器官出血而死。

新兵簡志龍的死因是敗血症,直接的凶手是IFN-g 分泌過多,導致TNF-a過多。「鉤端螺旋體菌」原本應該會被清除,但簡員的Th1 cell不受Treg調控,導致IFN-g TNF-a都過量,引發敗血症而死。

簡員116日開始覺得不舒服,此時第二道防線已被突破,免疫系統開始築起第三道防線,關鍵在118日簡員在北市聯醫就診時,醫師對簡員疾病的判斷,CBC  CRP數值很重要,如果醫師的判斷是類流感,沒有替簡員抽血,故事將截然不同。

下面是1112日我門診的病例:
25歲女性,肚子不舒服一週,剛開始是肚臍上方右側痛,在診所就醫吃藥後,反而搞不清哪邊痛,肚臍上方兩側都不舒服。她在診所看過兩次門診,吃藥後一直感覺肚子不舒服,然後胃酸開始逆流,於是她到北榮掛家醫科。家醫科醫師照了一張腹部X光,看起來沒問題,因為有胃酸逆流的症狀,於是把病人轉到胃腸科。

病人沒有發燒,沒有腹瀉,也沒有噁心嘔吐的症狀,除了肚子不太舒服與食慾減少外,門診時的主要症狀是胃酸逆流。她月經還沒結束,因此無法驗尿。我要她隔天來做胃鏡及超音波,她說她馬上要出差到南部去,希望門診當天就做,但這不可能。如果我只安排胃鏡及超音波,等她出差回來再做,可能就會錯過重要的線索,-----她的胃酸逆流可能是其它因素造成的,因為她在肚子不舒服之前沒有胃酸逆流的症狀。於是我開了抽血單,驗肝功能+CBC+CRP

ALT.jpg  
肝功能正常!

CBC.jpg 
CBC 白血球(WBC) 數值6600,不高,但Neutrophil (Seg)77.6%已超過上限(75%)。有沒有意義?有!

crp.jpg

CRP 5.37 mg/dl (正常小於0.5)
,問題出現了!

她的肚子不舒服是因為腹腔內有感染,胃酸逆流是因為Cytokines刺激胃酸異常分泌。我的經驗是大腸憩室炎,可能已經破掉,被腹膜上的脂肪層暫時包住,免疫系統已築起第三道防線,如果沒及時服用抗生素,她到南部出差時,感染可能擴大導致腹膜炎。

新兵簡志龍118日放假到北市聯合醫院看病時,免疫系統已築起第三道防線,CBCCRP應該會出現異常,他有發燒,又是鉤端螺旋體菌感染,Neutrophil只要超過70%,即使WBC在正常範圍 (比方說WBC 8200, Seg 72%),就應該給予抗生素。鉤端螺旋體菌Penicillin-G就有效,只要醫師腦中閃過一種抗生素,簡員就可能活過來。

結論:Neutrophil 的壽命只有12個小時左右,細菌感染時Cytokines 會延長Neutrophil的壽命,Neutrophil會因受命延長而數量增加,但Neutrophil與細菌作戰後會死亡,因此不能單看WBC總量,要看Neutrophil的「%」。我的經驗是,病人有發燒,Neutrophil (Seg) >70%,就要給予抗生素。You never know what will happen next. 也許你從不知道你開的抗生素到底發揮多少功能,因為病人吃好康復就不會再來。我想,這正是醫師的主要功能,正確的診斷比盲目開藥治療重要!
 
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