人生沒有用不到的經歷

做為一個肝膽腸胃科醫師，看過太多肝癌病人，如果有人得肝癌，我變得沒甚麼感覺，有時要提醒自己，每一個肝癌病人都要經歷大大小小的痛苦。肝癌與B、C型肝炎有密切的關係，這兩種肝炎都是經由血液感染，台灣的B型肝炎主要是分娩時接觸母血感染。我很幸運小時候曾經得過B型肝炎，但長大以後免疫系統自動將病毒清除，每次健康檢查時都能測到抗體 (anti-HBs)。

B、C型肝炎與輸血有關，但在比較落後的地區，重複使用不潔的針頭也是感染的主因。三四十年前的台灣，走進診所看病打針時，你眼見護士小姐拿的注射器是玻璃製的，針頭則是不鏽鋼的，使用後清洗完畢，在大同電鍋蒸一下，就這樣繼續使用。台灣南部某些城鎮，C型肝炎病人特別多，一般認為與早期的注射針頭不潔有關。

肝癌到底是肝臟的哪些基因出了問題？科學家做了許多研究，不管怎麼做，總是踢到鐵板。我上課時，若是講到下列主題：
細胞內的訊息傳遞 (Signal transduction)--致癌基因 (Oncogenes)
細胞週期 (Cell cycle)--抑癌基因 (Tumor suppressor genes)
學生總是昏昏欲睡，講完後，他們腦袋幾乎是一片空白。但是不講這些主題似乎沒盡到老師的責任，於是我總會花一半的時間，跳脫這些呆板的課題，離開書本，離開投影片，離開複雜的實驗數據。這招很管用，當我開始瞎掰的時候，學生們的眼睛變亮了；在那兒猛點頭的人，似乎被惡夢驚醒。於是我變成某些學生仰慕的老師，各位不要搞錯，我談的還是我的正題：腫瘤生物學。

不管研究的結論如何，核心問題一定出在DNA修補的缺陷，然而從B、C型肝炎病毒感染開始到肝癌之發生，時間可能長達30-40年，因此DNA修補的缺陷很難用實驗去證明漫長的三四十年到底發生了甚麼事。如果你比較一下皮膚細胞與肝細胞，你一定感覺得出，你的皮膚細胞時常在更新。經常需要更新的細胞，它們的DNA修補能力一定很強，所有參與DNA修補的酶系都等在那兒，只要DNA複製出錯，馬上會有一系列的反應去修正錯誤。但是肝細胞不同，在正常情況下，肝細胞不會分裂，因此，沒有DNA複製與修補的問題。

B、C型肝炎病毒會造成肝臟全面的感染，如果無法清除病毒，CTL (cytotoxic T lymphocyte) 會不斷殺死少量的肝細胞，企圖擴大免疫反應，但對某些人而言，CTL終究徒勞無功，犧牲了肝細胞，病毒仍然無法清除。這種惡性循環經年累月進行，肝細胞不斷被破壞，又不斷分裂去遞補死亡的肝細胞，問題在於：肝細胞不是皮膚細胞，它不喜歡分裂，它的DNA修補的酶系，雖然管用，但不像皮膚細胞那麼有力。再者，皮膚細胞的更新有一定的時間，大約28天更新一次。病毒感染後，肝臟的細胞經年累月不停地死亡-分裂，CTL釋放的自由基時時刻刻都可能造成DNA突變。要是一個人一年365天都在工作，久了也會疲倦，疲倦了就會增加做錯事的機會。於是當一個、兩個、三個、四個錯誤發生時，細胞就會產生變化，即使在CTL沒破壞肝細胞的情況下，這些錯誤的細胞仍緩慢分裂，此種錯誤的變化可能要花數十年才會產生。然後，錯誤越來越多，多到數十個、數百個錯誤發生時，某顆「癌」細胞終於成形。

因此，肝癌發生的三部曲：
1. CTL造成慢性肝臟發炎
2. CTL引起肝細胞死亡
3. 肝細胞不斷分裂去填補死亡的細胞