二戰以前，能活過五十歲的人不多，關鍵在免疫系統與細菌或病毒的妥協，這與人類的戰爭如出一轍。八百年前宋金之戰，朝廷中主和派是秦檜，主戰派是岳飛，如果每年只要送一點佔國家GDP 5%的歲幣就能弭平戰亂，免除送子弟上戰場犧牲的悲劇，你會做出怎樣的選擇？但送出歲幣就能常保太平嗎？當然不是！南宋最後不是亡於金，而是亡於蒙古鐵騎。
這則「漫談免疫學」要講的主題是Necroptosis，它是Necrosis與Apoptosis的合體字。對於細菌感染，Necroptosis的成因是免疫系統主戰派與主和派相持對立的結果，但要先澄清的是，主戰派與主和派都是為了人體的利益，但兩派相持的結果可能讓細菌突破免疫防線，使免疫系統錯失及時殲滅細菌的良機，但另一方面，可能人體根本無法有效阻擋細菌入侵，只能暫時採取高築城牆的方式將細菌擋在邊界。
細菌感染後，主戰派的代表是TNF-a，是武人，最早應戰，Type I IFN是文人，配合徵兵及負責後勤支援，隨著戰事提升，Neutrophil會出現下圖的變化。
圖一: 細菌感染後Neutrophil的變化
當TNF-a 誘導Neutrophil活化若無法在第一時間驅離細菌時，隨著Type I IFN(IFN-a, IFN-b)分泌越來越多，為避免戰事傷及無辜(TNF-a 在上皮、肌肉、神經等細胞傳遞死亡訊息)，Type I IFN會阻撓TNF-a的進攻策略，Neutrophil可能出現短暫下降(圖一B)，這過程是Necroptosis造成。我們看一下TNF-a的Signaling pathway：
圖二: TNF-a 可在免疫細胞誘導Survival signal, 但在非免疫細胞誘導Apoptosis.
TNF-a可同時啟動Apoptosis與Survival兩條路徑，對於Neutrophil，若純粹是TNF-a提升，會走向Survival pathway，原本Neutrophil的壽命只有8-12小時，經由細菌感染，TNF-a的刺激後，壽命可能延長一倍，因此可見Neutrophil快速上升(圖一A)。如果Neutrophil無法及時清除細菌，主和派的Type I IFN會制止主戰派的TNF-a，減少兵員與後勤補給，此時可見Neutrophil慢慢下降(圖一B)，這是Type I IFN促使TNF-a在Neutrophil引發Necroptosis，如下圖：
圖三; Type I IFN會促使Neutrophil的TNF-a signaling偏離Cell survival，走向RIP3/MLKL所引發的Necroptosis。
圖四: Necroptosis發生前，磷酸化的MLKL會聚合在細胞膜打洞，造成Neutrophil及Macrophage死亡。促成Necroptosis發生的因素有三，其一是TNF-a，它原本要讓Neutrophil及Macrophage活化，但細菌(其二)賄絡Type I IFN(其三)，促使Type I IFN把TNF-a帶向Necroptosis，Neutrophil及Macrophage就會走向死亡。
細菌感染若引發強烈的Adaptive immunity (即Th1/Th2 immunity)，代表急性感染，如圖一C，Type II INF(IFN-g)會壓過Type I IFN，企圖迎戰細菌，如果成功就一舉殲滅細菌(多半是如此)，但如果失敗，免疫系統就會高築城牆阻絕細菌擴散，演變成慢性感染，形成膿瘍。膿瘍是T lymphocyte擴大免疫反應吸引Fibroblast過來分泌纖維結締組織包圍細菌的病理表徵，好比兩千年前漢人打不過匈奴就築一道長城阻擋匈奴入侵。當膿瘍大到一定程度(例如三公分)代表Th1/Th2 immunity所擴大的免疫反應敵不過細菌向膿瘍外壁擴散，換句話說，細菌一直突破Fibroblast所建築的長城，而Th1/Th2 immunity再吸引更多T cell及B cell過來擴大免疫反應：
T cell分泌Cytokines促使Fibroblast分裂並分泌纖維結締組織築牆。
B cell自牆邊射出大量 "非專一性抗體" 阻撓細菌快速擴散，猶如冷兵器時代作戰時亂箭齊發。
膿瘍外圍的B cell遠多於T cell，非專一性抗體對於阻撓細菌擴散扮演非常重要的角色。
圖五: 肝膿瘍--T cell 擴大免疫反應吸引Fibroblast過來築牆圍堵細菌。
你可能會問，那Neutrophil在幹嘛？它們是最有能力吞食細菌的免疫細胞，為何不出來應戰？打仗不單靠兵強馬壯，政治力介入比前線戰士拼死拼活對戰局影響更大。戰事至此，膿瘍五公分，代表細菌可能用政治力造成Type I IFN > TNF-a或特殊戰術例如釋放毒物干擾免疫系統造成Type I IFN > TNF-a，削弱Neutrophil的戰力，甚至促使Neutrophil走向Necroptosis。肝膿瘍若長到五公分，勢必會長到七公分，在沒有抗生素的年代，膿瘍越長越大破入體腔，人就會死亡。
下面有一個病例：
29歲女性，主訴腸胃型感冒一個月，除了喉嚨不舒服之外，主要症狀是腹脹，吃藥一個多月，感覺肚子越來越脹，來我門診兩天前有發燒，她一年前曾因急性扁桃腺炎而住院，診所醫師說她急性扁桃腺炎復發，我看了她的藥袋，六顆藥之中，一部份針對急性扁桃腺炎，一部分針對腹脹，其中一顆是Amoxicillin 250 mg.
聽完她的敘述，我看了一下她的咽喉。
我說：你的喉嚨好好的呀！很痛嗎？
她說：有一點。
量她體溫：37.5度
她的症狀長達一個月，很不尋常，我替她排了門診當天所有能做的檢查：
腹部X光：看不出問題
腹部超音波：看不出問題
尿液檢查：正常
抽血CBC-DC露出端倪：
CRP 10.68 mg/dL
我再問她一次：你的喉嚨真的很痛嗎？
她說不覺得很痛。
WBC 16700, Seg 82.9%；CRP 10.68 mg/dL
這樣的檢驗數據，如果是急性扁桃腺炎，會很痛很痛，痛到吃不下飯。
她的腹脹症狀長達一個月，若是結腸憩室炎，已變成慢性，從CBC-DC及CRP的數值來看，已有局部膿瘍發生，病程走向Th1/Th2 immunity(圖一Neutrophil的第二個峰)，膿瘍被免疫系統建築的城牆圍住，但快圍不住了，再拖幾天可能破掉。年輕人的結腸憩室炎真的會破掉嗎？請不要懷疑，真的會破掉，下面有一個病例，31歲男性，下腹脹三週只在診所拿藥吃，突然有一天半夜下腹劇痛到急診室，電腦斷層如下：
乙狀結腸慢性憩室炎破裂，膿瘍包在骨盆腔內。
http://www.jimmunol.org/content/196/1_Supplement/202.17
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