這一集再來談談IL-1。
版主修免疫學已是35年前的事,當年免疫學教科書上 IL-1 (Interleukin-1)的知識十分淺陋,IL-1a 與IL-1b 的cDNA遲至1985年才被clone出來,當時只知它可活化免疫細胞,實驗方法也很粗淺,就是把IL-1b加入Ficoll-Hypaqu分離出來的Mononuclear cell (Lymphocyte + Monocyte + Macrophage),就會刺激這些細胞分泌IFN-g。當年TNF-a尚未進入免疫學的視野中。35年下來,IL-1的知識越來越豐富,簡直把35年前的免疫學更新十倍以上,如下面的簡圖:
T: T cell; B: B cell; N: Neutrophil; M: Macrophage; NK: Natural killer cell
流感病毒入侵鼻咽上皮細胞後,一方面活化NF-kB誘導Pro-IL-1b及Pro-IL-18基因轉錄,另一方面促使Inflammasome聚合,促使Caspase-1活化,割掉Pro-IL-1b及Pro-IL-18的Pro-piece,釋出IL-1b及IL-18。IL-1b再作用回上皮細胞活化NF-kB,於是形成一個產生IL-1b及IL-18的循環,只要病毒沒被清除,循環就一直擴大。IL-1b可吸引免疫細胞至感染處,IL-18則促使免疫細胞分泌IFN-g。活化的免疫細胞聚集越多,與病毒接觸後,TNF-a的分泌也越多。IFN-g 與TNF-a讓免疫增溫可促使更多的Type I IFN (IFN-a/b)從免疫細胞與上皮細胞分泌出來,作用在上皮細胞負責清除細胞內病毒。
IFN-g 與TNF-a熱度要高到某個程度才會促使Th1/Th2 immunity整個活化出來,在此以前,NK cell會在CTL出動之前毒殺被感染的細胞,清除細胞外病毒,配合Type I IFN清除細胞內病毒,再加上B cell分泌抗體的輔助作用,病毒可能就此被免疫系統終結。
IL-1b在Innate immunity為何如此重要?下圖可以說明:
細菌或病毒的各種成分與NOD-like receptor(如上圖NLRP1, NLRP3, NLRC4, AIM2, Pyrin)碰觸之後,形成各種Inflammasomes,終點都是活化Caspase-1來切割Pro-IL-1b與Pro-IL-18的Pro-Piece,讓IL-1b與IL-18活化出來。
上圖很複雜,Pyrin 蛋白的Pyrin domain (PYD)是理解上圖的關鍵。
上圖顯示Pyrin protein的Pyrin domain (PYD)。
NLRP1 Inflammasome的形成如下:
1. ASC有CARD 與 PYD 兩個domain。
2. NLRP1的CARD與ASC的CARD相結合。
3. 兩個ASC的PYD相結合。
4. 兩個ASC其中之一的CARD與Pro-caspase-1的CARD相結合。
5. 一個NLRP1 + 兩個ASC + 一個Pro-caspase-1 組成Inflammasome的一個次元。
下圖是 1 NLRP3 + 1 ASC + 1 Pro-caspase-1 組成的Inflammasome次元, 共六個次元:
細菌或病毒的PAMP(Pathogen-associated molecular pattern) 促使NLRP3 + ASC +Pro-caspase-1 形成Complex,然後聚合成六次元的Inflammasome。
Inflammasome除了活化Caspase-1來切割Pro-IL-1b與Pro-IL-18之外,也切割Gasdermin D。N-terminal Gasdermin D在細胞膜上形成Pore(洞),讓細胞死亡,這過程叫Pyroptosis,換句話說,當病毒感染遲遲無法用簡單的抗體 + NK cell + Type I IFN清除時,Inflammasome會讓上皮細胞提早死亡,原因之一是釋出細胞內的IL-1a(與IL-1b),繼續擴大免疫反應,這也說明IL-1在Innate immunity所扮演的腳色。Pyroptosis的過程如下圖:
- Nov 24 Sat 2018 23:38
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