人生沒有用不到的經歷

免疫學的Cytokines有數十種，有些是免疫細胞專屬，如TNF-a與IFN-g，幾乎所有的免疫細胞包括Neutrophil、NK cell、Macrophage、Dendritic cell、T cell、B cell等都會分泌TNF-a與IFN-g。IL-2則是Helper T cell (Th)專屬。Innate immunity就有Neutrophil、NK cell 及Macrophage會分泌TNF-a與IFN-g，兩者從Basal level 要提升至夠高才足以誘導Adaptive immunity (Th1/Th2 immunity)，促使IL-2大量分泌，但這並非常態，人體也無法承受這種內戰頻繁的免疫反應。

細菌與病毒多半從上皮細胞入侵人體，以流感病毒入侵鼻咽上皮細胞為例，下圖是上皮細胞遭病毒感染後IL-1b及IL-18的分泌：
   
上圖以Mitochondria的MAVS (Mitochondria anti-viral signaling protein)為中心，病毒的RNA會被NOD-like receptor (NLR)偵測到，在此處，NLR分為兩組Signals：
其一：NOD2(別名NLRC2) + RIG-1 + MAVS形成Complex，活化IRF3及NF-kB，IRF3促進Type I IFN (IFN-a及IFN-b)基因轉錄，NF-kB促進Pro-inflammatory cytokines(如IL-1b, IL-6, IL-8, IL-18等)基因之轉錄。
其二：NLRP3 + ASC + Pro-caspase 1 + MAVS形成Inflammasome，活化Caspase 1；Caspase 1再活化IL-1b及IL-18。所謂活化，就是把Pro-piece切掉，如下圖所示。

 
IL-1 family cytokines被各種Protease切割而活化。
NE, neutrophil elastase; GzmB, granzyme B; CathG, cathepsin G; PR-3, proteinase-3

IL-1b作用回上皮細胞之後可再活化NF-kB，造成Virus-(NF-kB)-(IL-1b)-(NF-kB)-(IL-1b)------- 的循環。因此只要病毒不死，持續感染上皮細胞，就會活化上述NOD2及NLRP3，上皮細胞分泌的Pro-inflammatory cytokines(IL-1b, IL-6, IL-8, IL-18)就會越來越多。請注意，此處講的是上皮細胞，不是免疫細胞。

流感病毒剛開始接觸到的細胞通常不是免疫細胞，而是上皮細胞。上皮細胞要如何在病毒入侵前/後啟動自我防衛的機制，在免疫細胞未發現病毒之前就可將病毒清除？
一、Type I IFN是anti-vrial cytokines，如果只有少量病毒進入少量上皮細胞，上皮細胞所產生的Type I IFN足以將病毒清除，沒有感染發生。
二、IL-6可促進黏膜組織各種抗體(IgM, IgG, IgA)的產生，黏膜層如果有多一點的抗體，對病毒的驅除幫助不小。
三、IL-1b在上皮細胞因病毒感染而活化分泌出來，作用回上皮細胞後，又會誘導IL-1b、IL-6、IL-8基因轉錄，自成一個擴大Cytokines (IL-1b、IL-6、IL-8)的循環。如果病毒無法及時清除，IL-1b及IL-8可把免疫細胞慢慢吸引過來。

既然有IL-1b，那IL-1a有何功能？
正常情況下，IL-1a不會從上皮細胞分泌出來，而是以Pro-IL-1a的型式存在於上皮細胞中，它可進入細胞核去增強NF-kB的功能。上皮細胞死亡後，Pro-IL-1a釋放出來被Calpain切掉Pro-piece而活化。IL-1a與IL-1b的Ligand-receptor signaling功能相似，當Type I IFN無法在最短時間內清除病毒時，Type I IFN + TNF-a會讓上皮細胞提早死亡(Necroptosis + Pyroptosis)，釋出IL-1a與病毒，一方面避免病毒在細胞內繁殖，讓抗體與補體去對付較少的病毒；另一方面IL-1a釋出後，作用於IL-1 receptor可誘導更多的IL-1b、IL-6、IL-8基因轉錄，使抗體產生更多(IL-6的功能)，免疫細胞也會被吸引過來(IL-1與IL-8的功能)。IL-18可促使免疫細胞分泌IFN-g；免疫細胞聚集越多，TNF-a與IFN-g分泌也越多，造成免疫反應的熱度逐漸提升，當病毒遲遲無法被清除時，Th1/Th2會接手擴大免疫反應，此時就會有明顯的感冒症狀。

一次流感流行時，大約只有1-2%的人會因感染而有明顯的發燒、喉痛、咳嗽等症狀，其他人沒被感染或感染後症狀輕微，上皮細胞所產生的IL-1對驅除病毒扮演重要的角色。

IL-1的Signaling pathway 如下：
 

1. 上圖訊息傳遞的過程中(→)有多個抑制點(┥)。
2. IL-1a 與IL-1b作用於胞膜上的IL-1RI/IL-1RAcP傳遞相同的訊息，但IL-1a在正常情況下不會從上皮細胞分泌出來，而是進入細胞核增強NFkB的功能。當上皮細胞死亡後才會釋出IL-1a 。
3. AP-1可驅動細胞分裂，發生在免疫細胞(如B  cell)、Stromal cell、Fibroblast及Vascular endothelial cell。