人生沒有用不到的經歷

今年流感疫苗開始注射了，每年流感造成多少死亡的病例？下面有兩則今年初的新聞：
https://udn.com/news/story/7266/2985020
死亡的5例個案為4女、1男，病程都很類似，一開始是上呼吸道疾病，後來因併發肺炎過世；其中最年輕者為33歲女性，沒有慢性病、也沒打疫苗，不幸感染H1N1過世。

https://www.chinatimes.com/newspapers/20180328000618-260114
本季的死亡人數正式突破百人、累計104人。2例較為特殊的病例，1例是中台灣2歲女嬰併發腦炎反應的神經系統疾病，另1例是北台灣的19歲男生沒有接種疫苗而出現肺炎、呼吸急促，兩人都在救治中。

2016年的病例
https://tw.appledaily.com/new/realtime/20160302/807021/
嘉義縣朴子市一名39歲無宿疾男子，上月20日到嘉義長庚醫院掛號，被診斷出感染流感，當天就住進加護病房，22日就宣告不治。

http://news.ltn.com.tw/news/life/breakingnews/1880228
流感增3例死亡，36歲壯男發病隔天死亡

流感病毒為何會在壯男發病兩天後致死？我們先來看看下面的圖片：

 
圖一：呼吸道黏膜因流感病毒入侵而聚集Dendritic cell, B cell及T cell生成淋巴組織
https://www.nature.com/articles/nm0904-904/figures/1
流感病毒一旦在呼吸道上皮建立根據地，代表身體的Natural antibody及現有活化中的B cell所產生的antibody已經沒效，圖一b的T cell zone就是上一篇文章中的CD8⁺ T cell--Virus-infected cell--Dendritic cell—CD4⁺ T cell的循環，只要病毒感染擴大，循環也會擴大。如下圖：
 
圖二：CD8⁺ T cell 辨識出被病毒感染的細胞而活化(Activated)，在感染處啟動免疫反應的循環，吸引APC (Dendritic cell), T cell, B cell過來對病毒進行包圍作用。

圖一b的B cell zone是淋巴結的Germinal center，既然現有活化中的B cell所產生的antibody已經沒效，免疫系統的Th2受IL-4的刺激分化出來，就會指揮Naïve B cell及Memory B cell過來，Naïve B cell過來分裂並進行Somatic hypermutation 及 Class switch；Memory B cell過來分裂並進行Class switch。
  
圖三：Naïve B cell 及Memory B cell被Helper T cell分泌的Cytokines(如上圖, IL-2是Th1 cell分泌的, IL-4與IL-5是Th2 cell分泌的)吸引至局部新生的淋巴結，在Germinal center進行Somatic hypermutation(Naïve B cell) 及Class switch(Naïve B cell 及Memory B cell)。

Adaptive immunity最重要的功能首推TCR-MHC-I的 "辨識力"，即CD8+ T cell先找到病毒在哪兒，然後隨病毒擴散而使CD8⁺ T cell--Virus-infected cell--Dendritic cell—CD4⁺ T cell的循環擴大，對病毒進行包圍。但怎麼包圍呢？CD8⁺ T cell可釋放Toxic granules攻擊病毒，B cell產生成千上萬種非專一性抗體阻撓病毒往外擴散，如同二戰以前的傳統戰爭，一個連一百多名士兵拿起步槍朝同一目標開槍，不時丟出手榴彈，即使菜兵槍打不準，手榴彈也丟不到位，但眼前一片槍林彈雨威力也是十分驚人的。當病毒被包圍住之後，被感染的組織包括免疫細胞及上皮細胞會一起分泌Type I interferon (IFN-a及 IFN-b)，作用回被感染的上皮細胞，訊息傳遞至細胞核就能轉錄多種蛋白抑制病毒複製，並產生RNase切割病毒核酸，完成清除病毒的任務。

 
圖四：病毒感染在免疫細胞誘導Type I IFN (IFN-a及 IFN-b)及Proinflammatory cytokines轉錄，但在其它被感染的細胞如上皮細胞則只誘導Type I IFN轉錄。Type I IFN是人體清除病毒的Cytokines。

流感為何會在年輕人造成死亡？
主因是CD8⁺ T cell 無法有效辨識病毒的存在，因此無法及時在咽喉攔截病毒，病毒直接進入氣管上皮細胞，如果此時CD8⁺ T cell 仍無法將病毒攔截在主氣管，並吸引T cell及B cell過來包圍病毒，病毒會直接進入肺臟，感染肺泡細胞，如此病人在發病一兩天之內就會出現呼吸衰竭，此時免疫細胞忙得團團轉，但對入侵的病毒卻束手無策，於是大量Cytokines尤其是TNF-a從肺臟釋出，造成全身器官水腫，氧氣無法順利到達組織，造成Lactate累積引起代謝性酸中毒。最關鍵的地方在腸道，腸道水腫時免疫防線會崩潰，腸道細菌大舉入侵卻被Neutrophil吞食後又釋出TNF-a，造成更多TNF-a被釋出，這就是代謝性酸中毒的惡性循環。為了遏止腸道細菌入侵，整個腸道會誘導自發性凝血，但腸道細菌那麼多，再多的凝血也擋不住數以億計的細菌，最終的結果便是  DIC，病人大量消耗血小板及凝血因子，全身器官出血而死亡。流感病毒引起的呼吸衰竭可以用呼吸器撐著；病毒若感染心肌引發心律不整或心衰竭，ECMO也能取代心臟的功能；腎衰竭也能靠洗腎度過危機，但大量TNF-a引發腸道免疫崩潰之後的DIC就沒轍了！

我想世界上沒有很會看感冒的醫師，因為99.9%的流感病毒都會經由上述T cell + B cell + Dendritic cell的免疫循環被攔截在咽喉或主氣管，病人最後都能自癒。
1. 咽喉不疼，有發燒及明顯咳嗽，要小心CD8+ T cell沒把病毒攔截在咽喉。
2. 咽喉不疼，有發燒但咳嗽不明顯，要小心這可能不是流感。早期的肝膿瘍常被當成感冒來醫。

之前有兩名二十幾歲的士兵一開始都被當成感冒來醫，最後分別因鉤端螺旋體及腦膜炎雙球菌感染而死亡。
https://tw.appledaily.com/headline/daily/20151114/36899650/
https://tw.appledaily.com/headline/daily/20170727/37729465/
生化及免疫的重要性在此，軍醫與其侈談軍陣醫學，不如把生化及免疫教好學通！

現在醫學生讀免疫學好像在讀生化，如果生化原文書讀不下，免疫學修完保證一竅不通，跟沒修過一樣，只有護理系的水平，恐怕還更差。