TNF-a是維持免疫反應熱度最重要的Cytokine從正常的低熱度到細菌感染時熱度逐漸升高如果把免疫反應的熱度區分為5個層次,在正常情況下熱度是1,到熱度3時人體會感覺不適,熱度4時會出現高燒,熱度5時會出現敗血症的跡象(如Arterial Blood Gas: base excess: -4 mmol/L, Lactate > 25 mg/dL)MacrophageNeutrophilT cellB cell都會分泌TNF-a,胞膜上都有TNF receptor(TNFR) Toll-like receptor(TLR)正常沒有細菌感染的情況下TNF-a的循環如下

Macrophage resting  
如上圖NF-
kBGSK3的刺激下活化轉錄少量的TNF-a mRNATNF-a釋出後再作用於胞膜上的TNFR同時也使Neutrophil(N)T cell(T)B cell(B)維持一定的活性PKBGSK3磷酸化抑制GSK3活化NF-kB藉以調整NF-kB的活性避免產生過多的TNF-a當細菌入侵時Macrophage Neutrophil都會感應細菌細胞壁上的Lipopolysaccharide(LPS)Neutrophil吞食細菌後會死亡Macrophage在感染初期擴大免疫反應

Macrophage activated  
免疫反應可經由入侵的細菌啟動擴大Cytokine分泌的循環Macrophage
在感染初期分泌TNF-a活化NeutrophilT cellB cellNeutrophil壽命只有8-12小時,在TNF-a刺激下壽命延長,因此數量會在感染後短時間內驟增。血液中活化後的NeutrophilT cellB cell都會進行上圖的TNF-a循環,TNF-a的量若不受調控則免疫反應的熱度會驟增至熱度5(假設)然而免疫系統希望在熱度3以前就能將細菌清除換句話說熱度要夠但不能太熱NeutrophilT cellB cell活性夠強能阻撓細菌擴散下圖是LPS/TLR-4的訊息傳遞有點複雜
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23758787
LPS TLR4  
TRAF polyubiquitination(圖中TRAFoooooo)
TNF-a/TNFRLPS/TLR-4 signal pathway扮演重要的腳色,若以TRAF來區分:
1. TRAF6
下游走向NF-kBAP-1,促進Pro-inflammatory cytokines轉錄(TNF-a)
2. TRAF3若
K63(Lysine 63) Self-ubiquitination,下游走向IRF-3,促進Type I IFN (IFN-aIFN-b)轉錄。若TRAF3cIAP1/2(ubiquitin E3 ligase) ubiquitination,則TRAF3會被降解(Degradeation)TRF3 Polyubiquitination 可調控細胞要走向 Type I IFN為主,或是 Pro-inflammatory  cytokines 為主
上圖亦適用於非免疫細胞(如上皮細胞),上皮細胞不會轉錄TNF-a,但會轉錄Type I IFNType I IFN基本上是anti-inflammatory cytokines,會抑制Pro-inflammatory cytokines的產生,在細菌感染時避免NeutrophilTNF-a突然增多而引發敗血症。之前有兩篇文章如下
http://wleemc.pixnet.net/blog/post/118536870
 
http://wleemc.pixnet.net/blog/post/118536870
 


免疫系統對抗細菌的模式跟人類傳統戰爭相似,就是圍剿,如果圍不住,就擴大TNF-a的分泌,即擴大免疫反應,吸引更多Neutrophil及Lymphocyte過來,進一步開啟Th1/Th2 immunityTNF-a 對組成器官的上皮肌肉神經細胞傳遞Death > Survival signal,當TNF-a的量大到某個程度時,器官的細胞會開始皺縮,組織細胞間隙會被水填滿而發生全身器官水腫,導致氧氣難以通過水層達到細胞,於是全身組織細胞進行無氧呼吸產生大量乳酸根離子(Lactate-)。體液pH 7.4,Lactate是弱鹼性帶負電,為維持電中性會去搶正電荷離子Na+,但Na+在血中濃度固定在135-145 meq/L,於是過多的Lactate- 會從水中搶走H+來維持電中性,OH- 則以HCO3型式存在,自腎臟排出並回收Cl來交換,最終導致高血氯及 "NaCl + Water" retention 的惡性循環,氧氣更難到達組織。如果感染無法及時控制,中止TNF-a 對非免疫細胞的Death signal,體液pH會持續下降,就是代謝性酸中毒

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