人生沒有用不到的經歷

最近回覆幾個醫學生的免疫學問題，那些問題與其說是免疫，不如說是生化，某些問題讓我想起1985年改變我讀書方向的一篇文章：
http://science.sciencemag.org/content/230/4726/630
如果你對免疫學曾有下過功夫去讀，你會驚訝1985年(版主大四)的免疫學知識竟是如此粗淺，Tumor necrosis factor(TNF)跟免疫學的關係只侷限在細菌的LPS(Lipopolysaccharide)打入老鼠後可讓老鼠身上的腫瘤發生潰爛，這是TNF的效應。當時只知TNF是Lymphocyte產生的，是一種Lymphotoxin，LPS如何誘導TNF產生在當時仍是一個謎！現在免疫學教科書那一串 “LPS ~ Toll-like receptor ~ NF-kB ~ TNF-a” 這些知識要再等十年到1995年以後才逐漸明朗：
1. TNF-a是維持人體基礎免疫熱度最重要的Cytokine。
2. NF-kB則是負責Inflammatory cytokines轉錄最重要的Transcription factor。
3. GSK3是維持NF-kB基礎活性的Kinase。
 
想像我們腸道有數不清的細菌，它們無時無刻不想入侵腸道上皮細胞，TNF-a維持Basal immunity活化Neutrophil及Lymphocyte以阻絕細菌入侵。當致病細菌入侵時，TNF-a量會增加以擴大免疫反應阻絕致病細菌，讓腸道免疫回到Basal level。如果沒有TNF-a先啟動並擴大免疫反應，即無後續的Th1/Th2 immunity。Th1/Th2 immunity也需要夠強的TNF-a才能在細菌不斷入侵時啟動並維持一定的活性。

TNF-a顧名思義是一種誘導細胞死亡的蛋白，1996年十一月Science同時刊登三篇文章改變免疫學的觀念，TNF-a不但可誘導細胞死亡(Death)，也可促進細胞生存(Survival)，一個蛋白兩面操作漸漸成為醫學研究上的常態。
An Essential Role for NF-κB in Preventing TNF-α-Induced Cell Death
http://science.sciencemag.org/content/274/5288/782
TNF- and Cancer Therapy-Induced Apoptosis: Potentiation by Inhibition of NF-κB
http://science.sciencemag.org/content/274/5288/784
Suppression of TNF-α-Induced Apoptosis by NF-κB
http://science.sciencemag.org/content/274/5288/787

這三篇刊登在Science的文章打破以往對TNF-a造成細胞凋亡(Apoptosis)的觀念：TNF-a一方面活化Immune cell, Fibroblast, Stromal cell, Stem cell, Vascular endothelial cell，促進這些細胞存活及分裂(Survival >>> Death)；另一方面在人體最多的 Epithelial cell, muscle cell, nerve cell 則傳遞凋亡訊息(Death > Survival)。
 

TNF receptor (TNFR)在1985年就被發現，但遲至1994~1996年，下游的TRADD, TRAF, RIP, FADD才慢慢被拼湊出來。當TNF-a與TNFR結合後，在免疫細胞，TRADD, TRAF2, RIP1會聚集過來，促成TRAF2與RIP1的Autophosphorylation與Polyubiquitination(如下圖中的Ub-Ub-Ub-Ub)。RIP1本身是Kinase，其Kinase substrate不在TNF-a/TNFR signal pathway之中。

 

NIK (NF-kB-inducing kinase)是TAB2/3-TAK1 的complex，與TRAF2的Polyubiquitination接觸後，TAK1會Autophosphorylation及Polyubiquitination而活化，並將IKKb磷酸化，然後P-IKKb將IkB磷酸化。IkB被磷酸化之後與NF-kB分開，P-IkB進入Ubiquitin-Proteasome degradation pathway；NF-kB再被PKA/DNA-dependent PKA/Chk1等Kinase磷酸化之後進入細胞核就是Transcription factor，可轉錄Genes of survival and cytokines。

TNF-a/TNFR/TRAF-2在免疫細胞的另一個Signal是走MAP kinase pathway，活化Fos/Jun, AP-1，可促進B cell與T cell 分裂；但在上皮細胞就會走向TNF-a/TNFR/TRADD/FADD這條路~Death pathway。

有人問:   哪個Kinase會把TAK1磷酸化？教科書寫得不清不楚，其實TAK1是在它上游一串蛋白Autophosphorylation及Polyubiquitination之後，TAK1自己也Autophosphorylation及Polyubiquitination。

若以1995年為分界，早期的免疫學比較像細胞生物學，現在的免疫學已演變成生物化學及分子生物學的延續。