人生沒有用不到的經歷

入伍生已抵達陸官，我們來回顧某位國醫學生在版上提到的G protein coupled receptor (GPCR)。G protein與入伍訓有何關係？如果你讀懂G protein，你會發現G protein不僅是醫學的東西，它還參與人類處於非常狀態下的應變力，入伍訓可以說是十八九歲的人所經歷過最特殊的非常狀態。版主先解答某位M117學弟的生化問題：

 
Q: Ca²⁺-gated chloride channels open會造成 Cl^- 流出造成去極化。但是一般而言， Cl^- 濃度應是胞外大於胞內，為何開此通道可以造成Cl^-向外流？這個通道是active transport嗎？
A: 這是Lehninger 第12章關於嗅覺的訊息傳遞。人類嗅覺受體(Olfactory receptor)超過800種，下游的Ga(G_olf)也隨受體的不同而不同。Trimeric G protein 包括 Ga/Gb/Gg，其中Ga是鑑別訊息的關鍵。嗅覺是經由神經傳導來讓人感覺味道，所以嗅覺細胞是Excitable cell，嗅覺受體接收空氣中的分子而讓嗅覺細胞去極化(Depolarization)。Excitable cell的極化(Polarization)不是看單一的離子(如 Cl^-)，而是靠ATPase(Pump)調整細胞內各種正/負離子，使得胞膜外呈++++，胞膜內呈-----，這叫Polarized(極化)。如果負電荷的Cl^- 大量離開細胞，胞膜內負電荷(------)少了，就會depolarized(去極化)。圖中Cl^-的通道是Ca²⁺-gated channel，只要Ca2+濃度高到一定程度就會打開讓Cl^- 流出去，不需Active transport，能量的來源是Trimer G protein (G_olf-Gb-Gg)活化後水解GTP而來。

不僅嗅覺如此，聽覺、視覺也類似。事實上，G protein無所不在，當你站在太陽底下兩小時，全身細胞的G protein支撐著你，葡萄糖從肝臟運出來提供能量，如果還不夠，脂肪酸從全身 "油脂" 水解出來，全都是G protein努力在運作，可以想像入伍訓兩個月你會變成怎樣。你絕對不會忘記在陸官的第一天，版主當年的第一天十分經典，早上9:00~11:00，三千名入伍生站在操場上編連，班長神出鬼沒，不小心可能站在你耳邊說一聲：「手不會貼是不是」，兩小時站下來是很難過的。編完連，我被編在入十二連，這是命運的安排，被帶到入十二連，第一件事是跟班長見面，在連集合場十二個班帶開，班長吼叫聲此起彼落，如果你現在還記得，從過去到現在都是G protein的訊息傳導作用。11:30進餐廳，我依然記得我們入伍生在餐廳外等進場時那套神聖的儀式，一二一二、答數、長答數  ~~~~~精神答數~~~~~~，入伍生的答數聲已經夠響亮了，可餐廳裡面班長的重砲聲仍一陣一陣清晰地傳出來，威力之強真把外面等待進餐廳的入伍生給震懾住了。經歷過的人應該都記得，還沒進餐廳，光聽到裡面班長的叫囂，全身就已發麻發涼，當時真的不想進去(但可以不進去嗎？)，又不得不硬著頭皮像上戰場般闖進去，那種感覺一輩子都不會忘記，我想，這種經歷已成絕響了吧！有趣的是，所有當年恐懼的、緊張的，流過的汗，聽到的，看到的，聞到的，想逃離的，~~從撐過去就是你的(一種詭異的想法)，到撐完最後一天感覺恍如昨日，以及保留到現在的記憶都歸因於G protein傳遞一系列你當時想像不到的訊息告訴你要撐完到結訓。如果有人想退訓，也是G protein讓他感覺必須離開才能解脫。

1980s初期版主只是個懵懵懂懂的醫學生，G protein coupled receptor (GPCR)尚未寫進教科書，但GPCR從此時開始一步一步登上醫學的主要舞台，下圖是GPCR的總結，任何你能想到作用於細胞的刺激，以及對刺激的記憶，都會啟動G protein向下傳遞各種不同的訊息：

 
https://www.nature.com/articles/emm2015105/figures/1
Gas：增加cAMP，如Epinephrine作用於心臟的b1 receptor讓心跳加快。
Gai：降低cAMP，如Acetylcholine作用於心臟的M2 receptor讓心跳減慢。
Gq：促使PIP2經由Phospholipase C 轉變成IP3 與DAG。IP3促使Ca²⁺從ER釋放出來，Ca²⁺-Calmodulin再活化其它蛋白。DAG活化Protein kinase C。
G12/13：活化RhoGTPase，參與細胞移動，也與癌症轉移有關。
不只如此，從精子與卵的遇合，G protein就啟動你的生命並決定你的命運：

 

當你讀完GPCR，你有甚麼感覺？有沒有用？如果沒用，讀它幹嘛？真的沒用嗎？

今年六月28日美國FDA核准第一個Anti-GPCR antibody(Erenumab, AMG-334)上市用來治療偏頭痛(Migraine)。
https://www.nature.com/articles/nrd.2018.103?WT.mc_id=FBK_NatureReviews

其它有關於Anti-GPCR therapy正在臨床試驗中：
 
https://www.nature.com/articles/emm2015105#f1