癌症的轉移(Metastasis)是個複雜的課題如果癌症不會轉移治療就簡單多了醫學對   "Metastasis" 的觀念每十年就有一次更新,1990年代研究細胞Programmed cell death(Apoptosis~凋亡)時,發現能在組織間隙遊走的細胞如免疫細胞(Lymphocyte, Neutrophil, Macrophage), Mesenchymal cell, Stromal cell, FibroblastGrowth factor or Cytokine的反應與身體其它細胞截然不同。我們以肝膿瘍為例,細菌在肝臟建立根據地,Macrophage吞食細菌後分泌各種CytokinesT cell吸引過來。Helper T cell有能力分泌更多更強的Cytokines來擴大免疫反應,吸引Fibroblast過來分裂,製造纖維結締組織將細菌包圍起來,如下圖:
Liver abscess  
肝膿瘍被Fibroblast產生的纖維結締組織包圍

Liver abscess pathology  
上圖是肝膿瘍的高倍病理切片Fibroblast(黃箭頭,右上)在免疫反應旺盛時也跟著活躍,它很喜歡Macrophage(藍箭頭)T cell(綠箭頭顯示Lymphocyte)分泌的CytokinesIFN-g, TNF-a, TGF-b等,但肝細胞卻 "很怕" 這些Cytokines。如果是流感病毒感染上呼吸道,病人發高燒,MacrophageT cell分泌的Cytokines循環全身,肝功能指數(ALT)常會上升,代表肝細胞因Cytokines的作用而死亡。1990年代的這些研究對癌症轉移產生一些啟發Fibroblast是遊走的細胞被免疫反應的Cytokines吸引活化而分裂那麼癌細胞是否也會受Cytokines影響而從原位癌轉變成遊走(轉移)的癌細胞2000年代癌症轉移聚焦在TGF-b signaling pathway所引發的EMT,如下圖

Twist Snail Metastasis  
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867404007020
上圖是2004CellReview article
1. FGF (fibroblast growth factor)
TGF-b (Transforming growth factor- b)的下游訊息傳遞可促進Snail蛋白轉錄
2. TGF-b
可經由Smad(Smad2/Smad3/Smad4 complex)傳遞訊息促進SIP1(ZEB2)蛋白轉錄
3. Stat3
的上游是IL-6,NF-kB的上游是TNF-aIL-6與TNF-a都是免疫反應的Cytokines,下游分別促進SnailTwist蛋白轉錄
Twist, Snail, SIP1都是Transcription factor,上圖結論很明顯IL-6, TNF-a, FGF, TGF-b可抑制上皮細胞E-Cadherin的轉錄促進遊走細胞(Mesenchymal cells)的Cell surface markers~Vimentin, Fibronectin, N-Cadherin的轉錄因而有了EMT (Epeithelial-Mesenchymal Tranaition)的癌細胞轉移理論

TGF-b signaling 可解釋乳癌細胞的轉移
乳癌來自上皮細胞,TGF-b 可抑制E-Cadherin轉錄,促進EMT發生同時也會抑制乳癌細胞生長,但這沒關係,只要PI3K/Akt/mTORRas/MAPK兩條Pathways夠強就能壓過TGF-b 對乳癌細胞生長的抑制。此外免疫系統 "對抗" 乳癌細胞所產生的Cytokines(IL-6, TNF-a)也會促進癌細胞的EMT,加速轉移的發生。但真實情況並非如此單純
1. 如果TGF-
b 下游的Smad4 overexpression,代表轉移力強,預後不佳。臨床上確實有這樣的乳癌,遵守TGF-signaling的EMT理論
2. 臨床上
乳癌組織的Smad4常會較低,無法有效傳遞TGF-b 訊息,也會轉移,這與EMT理論相悖
3.
某些乳癌的Smad4突變(或Smad4 loss),無法傳遞TGF-b 訊息,這些乳癌照樣會轉移,因少了TGF-b的抑制生長作用,預後也不好。
我們反思這些Pathways事實上EGFR下游的PI3K活性夠強就能活化Stat3(腫瘤生物-11)NF-kB(透過Akt)促進SnailTwist蛋白轉錄引發EMT造成轉移。到了2017,乳癌轉移的Driver mutation由Whole-genome sequencing完成,共26個基因發表於Cancer Cell
Genomic Evolution of Breast Cancer Metastasis and Relapse

http://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(17)30297-0

Breast cancer metastasis driver mutation2      
2017年Genome-wide study所做的結論: 乳癌轉移的Driver mutation
前兩名仍是PIK3CAp53
只要RTK(Receptor tyrosine kinase)/PI3K(Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase)訊息夠強如1990年代就發現的   "Her2 (EGFR2) overexpression in 15% breast cancer",只要Her2 overexpression乳癌就有轉移的潛力。事實上,所有癌症的PI3K/Akt/mTOR pathway都十分活躍,醫學生如果到大五仍對此Pathway十分陌生,恐怕註定落伍一輩子


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