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上一回的腫瘤生物版主先講構成人體最龐大的組織~高度分化的橫紋肌,一旦分化完成即不再分裂,但染色體上的DNA仍會打開從事mRNA的製造,以提供細胞生存所需的蛋白。從我們對基因突變的瞭解可知只要DNA打開就會有DNA double stranded break發生的可能,儘管可能性極低,但人體那麼多橫紋肌細胞,基因不斷活化製造mRNA人的壽命那麼長,因此只要活得夠久身上的橫紋肌細胞就會發生基因突變但突變若發生在高度分化的橫紋肌,極少造成癌症,反而是突變累積多了橫紋肌會走向死亡空缺的細胞由Stem cells/Progenitor cells/Stromal cells分化來遞補Stem cells/Progenitor cells/Stromal cells如果累積突變過多才會引起Sarcoma(Rhabodmyosarcoma)我們比較RhabodmyosarcomaBreast cancer的發生率就知道人體那麼龐大的橫紋肌組織Rhabodmyosarcoma的發生率卻遠不及Breast cancer,原因有二:
1.
乳腺上皮細胞隨女性月經週期而分裂~死亡,橫紋肌細胞不常死亡,也無需定期更新
2.
乳房是封閉的組織,死亡的乳腺上皮細胞要靠免疫細胞吞食來清除,會在乳房內產生大量過氧化物(Reactive oxygen specise, reactive nitrogen species等),乳腺Stem cell DNA受傷機會大。

乳腺增生的激素是Estrogen作用於Estrogen receptor (ER),下游有許多蛋白參與:
breast gland growth  
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389ll/fcell.2014.00034/full
乳癌因而分為ER-positive與ER-negative兩大群ER-positive breast cancer  可用Hormone therapy藥物
SERM (selective estrogen receptor modulator)如Tamoxifen
SERD(selective estrogen receptor degrader)如Fulvestrant 
Aromatase inhibitor如Letrozole

與乳癌發生關係最大的兩個基因突變是先天性的BRCA1BRCA2突變,乳癌病人有6%BRCA1BRCA2突變,治療除了ER-positive的Hormone therapy之外可用Platium-base chemotherapy+PARP inhibitor(ER positive or negative)。乳癌其它基因的突變很複雜2016Nature有一篇文章把560個乳癌病人的Genome(Normal+Tumor)全部定序,如此浩大的工程,結果除了BRCA1BRCA2突變之外,找到1600多個可能的Driver mutations ~ 暗示大多數的癌症有個人化的本質,無法用簡單的幾個基因突變來解釋
Landscape of somatic mutations in 560 breast cancer whole-genome sequences.
https://www.nature.com/articles/nature17676
如果需要這篇文章可向版主索取

「突變」是隨機發生的,不管對正常細胞或癌細胞都不利,例如一個突變造成HMG-CoA reductase失去功能,細胞無法合成膽固醇,不管正常細胞或癌細胞都無法存活。DNA如果意外發生Double stranded break經過NHEJ修復後可能引發突變DNA複製時填錯鹼基,到了G2 phase若沒經Mismatch match repair機制修復,也可能引發突變。這些隨機發生的突變稱為Passenger mutation這種Mutation累積多了之後便可能出現Driver mutation以乳癌為例Her2 mutation/amplification 便是Driver mutation that drives carcinogenesis。肺癌的EGFR mutation也是累積過多的Passenger mutation形成。除了Her2之外乳癌有哪些Driver mutations上面的Nature文章在93Cancer genes之中找到1628Driver mutations請注意Cancer gene若沒有Mutation有其正常的功能

已知乳癌有15% Her2 mutation or amplification肺癌有10% EGFR mutationHer2EGFR下游都是Ras/MAPK pathway + PI3K/Akt/mTOR pathway所有癌細胞這兩個Pathways都被活化因此當Passenger mutation累積過多後最後一個或幾個關鍵的Driver mutations,會直接或間接造成癌細胞形成
The somatic mutation profiles of 2,433 breast cancers refine their genomic and transcriptomic landscapes.
https://www.nature.com/articles/ncomms11479
這篇則是另一個大工程如果需要這篇文章,也可向版主索取摘要中直接寫出PIK3CA (p110a subunit of PI3K) mutation (a direct driver mutation) 與乳癌預後的關係p110a是PI3K的Catalytic subunit. PIK3CA mutation是許多癌症「個案」的Direct driver mutation. 


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wleemc 發表在 痞客邦 留言(14) 人氣()


留言列表 (14)

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  • 訪客
  • 如果一位軍費畢業生擁有如上的知識基礎
    至少看得懂本文的逐字逐句
    版主如何評估她的未來?
  • 任何軍費生的未來跟「軍費生」三字無關。臨床訓練結束後,走完所有資歷(從入學開始大約15年),把Paper準備好(篇數夠多,IF夠高),機會的大門隨時為你而開。

    wleemc 於 2018/01/20 17:19 回覆

  • 訪客
  • 那如何來防止driver mutation呢
  • Driver mutation也是隨機發生,跟每個人DNA修復能力有關,已知Mismatch repair及Homologous recombination的缺陷對癌症的發生最重要,如果有缺陷,那真的防不勝防,只能定期檢查,早期發現癌症。個人化的DNA修復基因檢測即將問世,只要付錢都能做。

    wleemc 於 2018/01/20 17:17 回覆

  • 訪客
  • 多吃抗氧化物
  • 訪客
  • 醫學沒有人帶
    讀再多書都沒用
    再RG熬幾年
    等同於讀了幾本原文書
  • 1. 等你畢業十年便知RG是廢物一堆,RG帶你的人甚麼醫學都不懂,還會忽悠你這個傻蛋,等你曉得醫學在哪裡,為時已晚。你不讀原文書,RG是神,忽悠你一下,原文書你全懂了,天下豈有這種好康又神奇的事,你難道不覺得在RG你的智商變得好低?
    2. 醫學技術很簡單,醫學觀念很難懂,不讀原文書根本沒醫學觀念。

    wleemc 於 2018/01/20 21:18 回覆

  • NDMC M8X 校友
  • 感佩版主學長的用心良苦,常提醒NDMC-TSGH的老師們也要自我充實,提醒與勉勵學弟妹要多讀原文書與醫學期刊(含 review articles).
    但 (1)<醫學教育>光靠"自修"讀原文書,日後就會產生出 SCI 文章嗎?
    現在網路自學平台何等多 (COURSERA, Udemy, NovoEd, edX 等)永遠保持主動積極學習與終身學習的態度,有空也可跟值得學習的學長,老師聊聊的。
    (2)<醫學>領域真的很廣,沒有人是萬能或十項全能的!
  • 原文書讀多了,Idea自然會蹦出來,我觀察陸官入伍訓那麼多年,我也親身經歷過,單是入伍生發燒、局部感染、肺炎就能做研究。美軍新兵訓練時會給新兵注射長效Penicillin,台灣無此慣例,下部隊的醫官可與三總合作寫一個IRB,因為有美軍為先例,因此可給新兵服用低劑量抗生素(如Amoxicillin 500 mg QW or BIW), 比較試驗組與對照組(Control,QW,BIW)~發燒,局部感染,及肺炎的發生率。

    能做的研究真的太多,若沒廣泛閱讀,Idea不可能憑空蹦出來。一堆腦袋裝垃圾的軍費生下部隊甚麼都不思考,呆呆等著回醫院,難怪三總會落後台大榮總20年。

    wleemc 於 2018/01/20 22:08 回覆

  • 訪客
  • 幫上文的版主回覆補充一下

    可能有人質疑有醫療倫理問題,實驗假定「提前注射長效Penicillin可以有效預防肺炎」,那麼這個實驗未予對照組施以注射有悖德之嫌。
    這個質疑很簡單,只要採雙盲待八月底再解盲即可
  • 1. 這不是新藥試驗(要測試藥效),且新兵用藥前是健康的人,無需使用雙盲。
    2. 注射長效Penicillin,雖然比較省事,但有不可預期的嚴重副作用,口服抗生素有點麻煩,但比較容易被接受且安全。

    wleemc 於 2018/01/21 09:46 回覆

  • 訪客
  • 把研究所上課內容放到部落格
    一般人有看沒有懂
    18篇腫瘤生物學
    夠了吧!
  • 訪客
  • 網誌要放什麼內容是版主的事,如果看得不爽你就不要上來就是了,沒有人強迫你看!或許其他人有需要這方面的知識或一些啟發.
  • 訪客
  • 『把研究所上課內容放到部落格,一般人有看沒有懂...』
    我真的看不懂,但看得津津有味~~
    這種味道很難比喻,像是智慧的結晶,不懂內部的結構,但可領略其光芒。
  • 訪客
  • 當然
    部落格要放什麼是版主的權利
    但網民也有表達己見的權利
    更何況是得金點賞的部落格
  • 訪客
  • 請問新任院長會改變分發制度嗎?
    四年級以上的洩題情形真的太嚴重了
    因為課堂根本跟版主說的一樣叫硬塞
  • 1. 4/14 校推面試當天你可以提出來問,This is an open question for everybody over there.
    2. 大二沒學會游泳,大三溺水,大四只剩殘缺不全的半條命,三總的主治十之八九都如此,水平差,不會教,考試也只能洩題給苟延殘喘半條命的學弟妹。M116/M117 要有警覺,大二就要學會游泳,否則大四一樣只剩半條命。

    wleemc 於 2018/01/23 18:34 回覆

  • 訪客
  • 同意!
    我們需要做出改變來開創新的時代
    嚴格把關未來在體系內升等的主治
    必須盡早開始!
  • 訪客
  • 版主如何看待醫師買賣論文的情事?
  • 這是各校及各醫院的內規問題,內規審查有學閥護航,就會出現醫師買論文的陋習。審查醫師買論文升等,一點都不難,難在學閥從中作梗。

    wleemc 於 2018/01/23 21:01 回覆

  • 訪客
  • 長庚有三間醫學中心
    慈濟有兩間
    國防只有半間 真的要加油了
  • 三家榮總究其實,是協和前輩的心血結晶,國防醫學院只剩要死不活,知識水平及研究水平遙遙落後的三總。

    wleemc 於 2018/01/24 19:34 回覆

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