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蛋白質的ADP-ribosylation在微生物學有兩個著名的例子霍亂毒素及白喉毒素

霍亂毒素(Cholera toxin)的致病機轉如下圖

Cholera toxin  
Cholera toxin(CT)
進入內質網(ER)釋出CTA1CTA1會催化Trimeric G proteinGsa-ADP-ribosylation使得Gsa變成always-on的狀態活化Adenylate cyclase於是cAMP增加刺激PKA(Protein kinase A)氯離子大量經CFTR管道流失也把大量水分帶進腸道

Gsa的ADP-ribosylation 如下圖在第201個胺基酸Arginine被ADP-ribosylation
ADPribosylation  


白喉毒素(Diphtheria toxin)的致病機轉如下圖
Diphtheria toxin  
如上圖所述Diphtheria toxinPeptide A會催化Ribosome EF2-ADP-ribosylation,讓EF2失去功能,導致蛋白質合成中止。EF2是Elongation factor-2
Diphtheria toxin ADP ribosylation2    
DPH1-7是細胞內負責把EF2變成EF2-diphthamide的七個蛋白Diphtheria toxin對EF2的ADP-ribosylation作用在最後一步

霍亂毒素及白喉毒素的致病機轉在版主1984年修生化時就已寫進教科書,當時Protein ADP-ribosylation是個冷門的議題,其後百日咳毒素(Pertussis toxin)也被發現將Macrophage/Neutrophil的Gia ADP ribosylation,導致GiPCR失去抑制Adenylate cyclase的作用~cAMP因而增加,但細菌入侵時,要有此抑制作用,讓cAMP降低Macrophage/Neutrophil 才會活化
Pertussion toxin Macrophage   
百日咳桿菌(Bordetella pertussis)有兩種毒素其一是Pertussis toxin(PT)造成Gia ADP ribosylation另一是Adenylase cyclase toxin(ACT)PT與ACT一起讓Macrophage/Neutrophil細胞內的cAMP增加Macrophage/Neutrophil的免疫活性因而降低
 
2000年之後Protein ADP-ribosylation引起生物醫學的注意DNAStrand break"PARP1(Poly-ADP-ribose polymerase1)" 蛋白本身會自己進行Poly-ADP-ribosylation(PAR)然後與DNA strand break結合吸引各種DNA修復的蛋白至Strand break的部位

PARP1-2017-2    
DNA有Strand break時,PARP1會活化,將自己加上Poly(ADP-ribose),也把Histone蛋白加上Poly(ADP-ribose)


PARP1-2017  
https://www.nature.com/articles/nrm.2017.53
(a)
顯示PARP1的各個Domains
DNA-binding domain
它有三個與DNA結合的Zinc fingers (ZF)不只參與DNA修復也能調控免疫反應NLSNuclear localization sequence的縮寫引導PARP1進入細胞核。
Automodification domain
PARP1自己進行Poly-ADP-ribosylation的部位(主要是Glutamate與Lysine)此Domain其內的BRCT是與   "BRCA1 C-terminal" 胺基酸組成相似(Homology)的區段許多涉及DNA修復的蛋白都有BRCT domain
Catalytic domain
PARP1酶的活性部位其中WGR Tyrptophen(W), Glycine(G), Arginine (R)三種胺基酸特多(Rich)的區段WGRPARP1酶的活性有促進作用
(b) 顯示PARP1的auto-Poly-ADP-ribosylation,這是個可逆的步驟ADP-ribose可被PARG (poly(ADP-ribose) glycohydrolase), ARH3(ADP-ribosylhydrolase 3), OARD1(O-acyl-ADP-ribose deacylase 1)等Enzyme除掉

(c)
PARP1不僅可auto-Poly-ADP-ribosylation還能將參與DNA修復的蛋白加上多個ADP-riboseDNA修復扮演多重角色這些角色十年來不斷有變化這篇Nature review列文章是最新的觀念。十年前比較強調PARP1Alternative NHEJDNA single strand break的修復現在的觀念則是PARP1對所有DNA strand break的修復都很重要。

2014
12月美國FDA核准一種新的標靶治療新藥   PARP inhibitor~Olaparib另一個是Niraparib今年三月也被FDA核准上市Cisplatin是抗癌老藥其藥理作用很簡單就是引發DNA strand break但用久了癌細胞會產生抗藥性機轉是癌細胞可強化DNA的修復Cisplatin存在下繼續分裂生長如上所述PARP1DNA出現Strand break時的SensorPARP inhibitor可除掉Cisplatin引發DNA strand breakPARP1Sensor功能癌細胞因無法修復DNA而走向死亡BRCA1BRAC2有突變的癌細胞無法進行Homologous recombination必須靠Non-homologous end joiningStrand break接合PARP1的依賴更重因此PARP inhibitor + CisplatinBRCA1BRAC2有突變的癌細胞效果特別好

Homologous recombination(HR)
是個十分老舊的觀念,三十年前寫在生化教科書上沒人理會它BRCA1BRCA2的發現,賦予HR新的生命BRCA1BRCA2有突變的人,因喪失HR,細胞容易發生突變而致癌。HR發生於G2 phase說明有分裂能力的細胞靠HR的精確性來避免Strand break引發的突變其修復Strand break的精確性非NHEJ能取代


醫學進步一日千里早已不似傳統醫學那樣一二十年之內沒多大變化,讀讀共筆就能得到正確的知識及觀念。現在從生化開始,免疫生理藥理病理,甚至微生物全都離不開生化及分生由於變化太快許多老師其實也似懂非懂,臨床醫師更是如此。醫學生應該訓練自己擁有讀原文書的能力,才能得到正確的知識及觀念,老師教的東西真的只能當參考,臨床老醫師遇到複雜的分生觀念還可能索性含糊帶過上課時你只顧打瞌睡被老師呼巄了都不曉得課後還拿起共筆死啃許多醫學生在高中時期都很Smart,不知為何讀了醫學系怎麼就變笨了?


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  • wleemc
  • 醫學進步一日千里,早已不似傳統醫學那樣一二十年之內沒多大變化,讀讀共筆就能得到正確的知識及觀念。現在從生化開始,免疫、生理、藥理、病理,甚至微生物,全都離不開生化及分生,由於變化太快,許多老師其實也似懂非懂,臨床醫師更是如此。醫學生應該訓練自己擁有讀原文書的能力,才能得到正確的知識及觀念,老師教的東西真的只能當參考,臨床老醫師遇到複雜的分生觀念,還可能索性含糊帶過,上課時你只顧打瞌睡,被老師呼巄了都不曉得,課後還拿起共筆死啃。許多醫學生在高中時期都很Smart,不知為何讀了醫學系怎麼就變笨了?
  • 訪客
  • 如果版主說的都是真的話
    既然三總面臨強大研究壓力
    那麼那位發了四篇JAMA的醫師怎麼會還留在花蓮呢?
    這有點矛盾......
  • 寫過Original article的人一看Title便知那些是他對JAMA文章的Comment 或 Letter,不是研究文章。你若喜歡寫Comment,JAMA文章那麼多,每週寫一篇Comment,也能著作等身。

    wleemc 於 2017/12/18 07:32 回覆

  • 訪客
  • BRAC1 and BRAC2 are related to breast Ca most
  • 訪客
  • 版主對更新的基因編輯有研究嗎?
  • 目前有四種, 有需要再做, 做法也被商業化, 只要買Kit來照Protocol做就行.
    ZFNs: zinc finger nucleases
    TALENs: TAL (transcription-activator-like) effector nucleases
    Cas9: CRISPR (cluster of regularly interspaced palindromic repeats)-associated protein 9
    RGENs: RNA-guided endonucleases

    wleemc 於 2017/12/18 13:57 回覆

  • 訪客
  • 【107學測】鑑別度不夠!
    107年申請台大物理、數學、牙醫及清大數學頂大科系
    學測不占分
    https://www.kstudy.com.tw/TopNews/NewsContent.aspx?type=5&no=12219
    醫學院 是Graduate level 的專業教育
    學測鑑別度不夠 會 影響國防醫 選才嗎?
  • 學測能考65級分就已達到醫學系的鑑別標準,重點在興趣,肯下工夫讀懂原文書裡的醫學知識。如果讀不下原文書,用甚麼去鑑別都沒用。

    wleemc 於 2017/12/18 20:21 回覆

  • 訪客
  • 現在醫學進步那麼快
    未來甚至不太需要這麼多醫生
    現在的醫學教育也許很多更是過時
    還在教十幾二十年前的內容
    biomarker也還在cytokeratin......
    拜託,別人都是用cytometer直接跑了。。。
  • 別人都是用cytometer直接跑了?
    有嗎?
    Flow cytometry可以定量, 但現在Immunohistochemistry用螢光顯微鏡定量是Flow cytometry無法取代的, 因為在臨床上你很難把組織中的細胞分離出來跑Flow.

    wleemc 於 2017/12/19 08:23 回覆

  • 訪客
  • 107年起 單以學測成績為入學依据
    將面臨學生素質下降程度不ㄧ
    65級分不知是以前幾級分程度
    否則ㄧ些頂大就不需有如此大動作
    入學後因程度不一
    有些學生心有餘力不足
    最後只得靠共筆混畢業
    可能會增多
  • 你寫的是對醫學外行的話。讀醫學系需要兩個條件,興趣+用心,大一大二讀完Lehninger Biochemistry + Janeway Immunobiology + Moore Anatomy,學測65級分就綽綽有餘,這才是醫學內行人的觀念。如果讀不下上面三本書或相對的其它原文教科書,指考科科滿分都沒用,因為以後一輩子都讀不懂現代醫學。

    wleemc 於 2017/12/19 08:15 回覆

  • 訪客
  • 興趣 用心
    基礎建設不足
    空談而已
    要三者皆備缺一不可
    枉為在研究所教課
  • 醫學系在修些甚麼課,學些甚麼東西,你恐怕根本不知道。

    wleemc 於 2017/12/19 12:07 回覆

  • 訪客
  • #8,看你留言,就知道~不用心讀書,光會嘴砲,有再好的醫學院可以讀,也是枉然!
  • 訪客
  • 從版主在榮總評估陽明的醫學生,請問現在讀原文書的比例大約有多少呀?
  • 醫學系學的東西跟高中生的想像差距頗大, 既不需要繁雜的數學, 也不需要高深的物理, 也不是高中生物那些東西, 只需要一些化學基礎, 但 "很" 偏向組成生物結構及生命現象發生的生物化學(化學系不是必修), 十分十分複雜. 醫學系到大二最好讀完Lehninger Biochemistry + Janeway Immunobiology + Moore Anatomy, 否則之後很難讀得快樂, 但大多數在高中的高材生, 到醫學系通通變笨, 讀不下這些東西(Lehninger, Janeway, Moore), 大三大四都讀不懂, 很痛苦.

    wleemc 於 2017/12/19 16:53 回覆

  • 訪客
  • #8就是一個中二的獨居老人而已~哈~!!!
  • 訪客
  • 版主您好:我是國防醫學院裡的高年級學生,目前看到許多同學非常重視上課內容,一方面覺得欣慰,一方面又覺得他們將講義、上課投影片、考古題,與最終的成績看得很重,致使前段的同學可能有些走得有點極端,但更有甚者,這其中不乏醫院、學院高層的子女,這讓我十分困惑,這些過來人對自己子女的建議,難道錯了嗎?謝謝!
  • 只讀上課的東西,會得到錯誤的知識,尤其許多臨床醫師很怕碰最近5-10年新增的病理及藥理機轉,上課講得東西可能錯誤連篇,因為許多臨床醫師不但有讀原文書的障礙,而且早就與新的藥理及病理機轉脫節十年以上。臨床老師讀不懂的,你要讀懂才能在畢業後混二十年以上,否則畢業十年你就沒有向上發展的潛力,因為你拿起新版的生化、分生、免疫、病理原文書手會抖,更別提讀懂剛出爐的新知識。

    wleemc 於 2017/12/19 19:59 回覆

  • 訪客
  • 這個系列看得真是精采,請問以版主目前的知識量,寫一篇論文,或是一個idea,是俯拾即是,還是需要靈光一閃?
  • 訪客
  • #13學長姐,聽版主的話讀原文書不會錯,醫師要升等真的很難,我認識幾位蠻資深的三總主治醫師,google後,發現這幾位醫師還在助理教授!即使你現在已經是高年級也還不遲,多利用時間讀原文書,加油加油!
  • 訪客
  • 做一個醫師
    臨床都是就跟國考一樣
    只要求六十分
    是大家都可以及格的事
    (雖然九十五分的確會比較值錢,但一般民眾就是六十分的醫術就可以,剩下的要靠其他)
    但是醫師李有些position還是有比較好的待遇
    所以還是有競爭
    既然大家都有六十分以上,而你八十分又不代表特別優秀
    那怎麼辦呢?
    版上的各位版友可以思考這樣的問題:
    「當iphone XI新上市,售價只要10000,肯定會大排長龍,想必要徹夜排隊了,但你又特別想要,怎麼辦?」
  • 訪客
  • 病菌病毒不斷進化 ,醫術也不斷進步,最先淘汰的是誰?
    我是病人,還是會選擇醫術頂尖的。

    我是電腦高手,但我一點都不想要iphone XI,
    就算新上市只要1000台幣我也不要。
  • 訪客
  • 問題是你不知道誰是頂尖的。
    上新聞的、有媒體報導的、有曝光率的,就是頂尖的嗎?
    那只是他有相關資源而已,因為,「剩下的要靠其他」。
    版主寫這系列文章除了給國醫學生看
    很重要也是寫給許多高中生家長,這些同時也是未來的潛在客戶看的



    這句你可以再看一下,「大家都有六十分以上,而你八十分又不代表特別優秀」
    從院方的角度,只要六十分就好,大家都可以及格
    你真的不知道誰是八十五分,而誰只是低空飛過
    因為兩者的Phenotype是一樣的。
  • 訪客
  • 一句話啦

    就是未來的醫療環境不需要這麼多醫師
    NP就做得到的事情,不必給R月薪將近十萬
    現在就有很多鄉間小醫院乾脆全部只請NP甚至只是N
    所有醫師都是兼任,這樣服務品質足夠實惠又經濟
    醫學系1300人很可能已會導致溢價競爭。
  • 訪客
  • #18我說的對吧?
  • 訪客
  • 版主您好:我是在學的高三生,請問前陣子討論的榮陽分家議題,目前是否有其他的討論?謝謝!
  • 沒有.
    陽明若想在台北市或新北市發展一個醫學中心並不難, 她四十年來的問題出在 "誰想去披荊斬棘", 她在全公費時期就自廢武功, 你自家人不去做, 誰會替你做? 這話出自陽明大學某位醫學院院長.

    wleemc 於 2017/12/21 13:03 回覆

  • 訪客
  • 哈哈有人在討論醫師的職業環境與晉升途徑呢

    未來,只要是只能卡在健保之下的醫師都是魯蛇啦!
  • 如果要這樣說, 可以用台大醫院與中國/中山附醫來對比, 前者是魯蛇.

    wleemc 於 2017/12/21 12:49 回覆

  • M117家長
  • 請問版主,從您長年在榮總及陽明服務的經驗來觀察,您會建議新任院長可以為國防醫學院與三軍總醫院採行什麼新措施?
  • 1. 改變軍醫 “無知” 的刻板印象,這必須從教學方向與考試方式做起。要使學生讀原文書,考試就必須考原文書,至少30%要出自原文書。如此,不出十年,國防醫學系畢業生必然是所有醫學院之中最強的。只要新院長有遠見,這點真的不難辦到。
    2. 醫學系軍費生畢業後全部在 “三總及桃總” Rotate,接受專科及次專科訓練,擴大桃總的影響力,訓練結束後再分發至各總院。Paper是總院升主治的要件,沒有Paper,管你畢業第幾名,全部去分院,這才是一流醫學中心的做法與思維。如此,大家就會在學生時期深耕,不會一窩蜂去造海沙屋。

    wleemc 於 2017/12/21 21:40 回覆

  • 訪客
  • 樓上建議翻一下舊文,許多回覆內容皆有提及。

    版主認為可以從考題與原文書做起
    另外關於畢業分發也有所建議
  • 訪客
  • 不要胡言亂語了,這種措施叫做改革只有你說的出口
    隨意改變既有的分發升遷規則,你一個人說的算?
    許多人安份守己的在排名上耕耘,豈容你一個人說變就變?
  • 你怕改變所以害怕了。
    跟你說句實話,台大與榮總就是這樣做出來的,只有深耕的人才能留下來。請不要活在自己的世界裡造海沙屋。

    wleemc 於 2017/12/21 22:07 回覆

  • 訪客
  • 所言極是!
    我們真的需要一個有遠見的領導者
    就像創校初期幾位受人景仰的前輩

    所有校友都正心心念念著母校發展
    加油!國防醫學院!源遠流長!
  • 訪客
  • 這不是造海砂屋
    這是一個信賴保護的誠信問題
    你這樣跟年改的民進黨有何不同!
  • 畢業後該怎麼分發,隨時都可因時代變遷而改變,次專科之後升主治要Paper,這些跟誠信有甚麼關係?
    你沒打地基,又造了海沙屋,Paper只是向你驗收而已!

    wleemc 於 2017/12/22 00:03 回覆

  • 訪客
  • 至少十二年內不可以推行新制
    (司徒的最後一屆:M116升主治之前)
  • 長江後浪推前浪,一代新人換舊人

    wleemc 於 2017/12/21 23:54 回覆

  • 訪客
  • 哼哼這樣的制度一定是你自己說說而已
    絕對不可能推行的!!!
    推行也絕對不可能成功的!!!
    這樣眾叛親離的政策一定招致分崩離析。
  • 讀原文書,寫paper,這政策叫眾叛親離? 你的思想也太封閉了。台大與榮總怎麼推行成功的? 怎麼不會眾叛親離?

    wleemc 於 2017/12/22 06:21 回覆