人生沒有用不到的經歷

醫學生要讀懂癌症，不可不知細胞的生與死。人體的細胞有些十分長壽，可以伴隨成體度過一生，如神經與肌肉細胞；也有十分短命的細胞，例如白血球的中性球(Neutrophil)常態下壽命只有8-12小時，胃黏膜上皮細胞(Surface epithelium of gastric mucosa)的壽命只有三天。Neutrophil與Surface epithelium of gastric mucosa兩種細胞的死亡方式完全不同。

 
血液中數量最多的白血球 Neutrophil，壽命只有8-12小時。

  
黑線以上是胃黏膜上皮細胞，壽命約三天。

維持人體細胞恆定機制的死亡叫凋亡(Apoptosis)，血液中有許多Growth factor，也有許多Death ligand，最重要的Growth factor是EGF，最重要的Death ligand是Fas ligand (FasL)。下圖顯示FasL/Fas-mediated Type I 及Type II apoptosis：
 
圖一: FasL/Fas-mediated Type I & II apoptosis

Type I (Extrinsic pathway)：FasL與Fas結合後，Caspase-8會切割Procaspase-3然後Caspase-3活化。Caspase-3切割ICAD(Inhibitor of caspase-activated DNase)釋出CAD。CAD進入細胞核切割DNA造成細胞凋亡。
Type II (Intrinsic pathway)：這個Pathway的Initiation有許多模式，FasL/Fas的模式是利用Caspase-8切割Bid成tBid，tBid進入粒線體活化Bak，造成Bak聚合，促使粒線體釋放Cytochrome C，如圖二。

 
圖二：Cytochrome C與Apaf-1聚合形成Apoptosome。Apoptosome切割Procaspase-9造成Caspase-9活化。接著Caspase-9 切割 Procaspase3 成 Caspase3 --- ICAD --- CAD ---Apoptosis。

Apoptosis是Programmed cell death，每一步都受到調控，如圖一，Caspase-8及Caspase-9會被IAPs(Inhibitors of apoptosis)抑制，IAP 種類繁多，包括XIAP、cIAP1、cIAP2、Survivin等。當Intrinsic pathway進行時，粒線體也會釋放Smac/DIABLO與HTRA2/OMI，抑制IAPs。

另一方面Akt/mTOR survival signaling 會促使IAPs的轉錄。Akt也會將FOXO磷酸化，使得p-FOXO無法進入細胞核；未被Akt磷酸化的FOXO是Transcription factor，可促使Apoptotic proteins的轉錄。FOXO 的Target genes 如圖三：

 
圖三：FOXO 被 Akt 磷酸化之後即無法進入細胞核當作 Transcription factor 參與一大串的基因轉錄。

血液中的Fas ligand，作用於Fas receptor後會啟動Type I及Type II apoptosis，這種作用機制發生於Neutrophil，造成Neutrophil的短命，8-12 小時。腦心肺肝腎等器官的細胞，胞膜上的Fas receptor很少，Fas-FasL所引發的Type I 及Type II apoptosis效應小，敵不過Akt/mTOR survival signaling。

人體有許多細胞會定期更新，以胃黏膜上皮細胞為例，壽命只有三天，因此細胞一分化完成即慢慢走向死亡，如圖四，第一天Akt將BAD磷酸化，p-BAD無法進入粒線體，第二天Akt的活性減弱，BAD慢慢進入粒線體，抑制Bcl-2及Bcl-xL，這是粒腺體內阻止 Cytochrome C 釋出的兩個重要蛋白。Bcl-2及Bcl-xL被BAD壓制，細胞走向Intrinsic apoptotic pathway，釋放Cytochrome C，但這個Pathway並不單純，之前提過Ras-MAP kinase有兩條路徑，一條是Cell proliferation，另一條是穩定p53。第三天的胃黏膜上皮細胞不可能Proliferation，因此只剩穩定p53這條路。p53是Transcription factor，會促使Apoptotic proteins的轉錄，包括Bax、Noxa、Puma、AIF等促使粒線體釋放Cytochrome C。另外，p53也會促使DR5、TNFR1與Fas等Death receptor的轉錄，從Extrinsic pathway讓上皮細胞走向死亡。
 
圖四：上皮細胞的凋亡，Akt 活性降低，無法將BAD磷酸化，BAD因而進入粒線體。Ras/MAP kinase   pathway穩定p53，p53轉錄Apoptotic proteins如Bax, Puma, Noxa (Intrinsic pathway)及Death receptor 如FAS, TNFR1, DR5(Extrinsic pathway)。RTK = receptor tyrosine kinase。

粒線體內有至少三個抑制Cytochrome C釋放的蛋白(即Anti-apoptotic proteins Bcl-2, Bcl-xL, MCL-1) 分別抑制不同的凋亡機轉：
  
圖五
tBID：Death ligand/Death receptor經由tBID/Bak壓過Bcl-2與Bcl-xL，促使粒線體釋出Cytochrome C。 
BAD：Akt 活性降低，BAD進入粒線體，壓過Bcl-2及Bcl-xL，促使粒線體釋出Cytochrome C，這是大部分上皮細胞凋亡的Intrinsic pathway。
BIM：細菌或病毒感染清除後，T cell或B cell失去抗原的刺激而凋亡(BIM +Bax/Bak 壓過 Bcl-2 + Bcl-xL+MCL-1)。
Noxa and Puma：細胞受到壓力如高熱或輻射線而凋亡(例如 Noxa + Bak 壓過 MCL-1)。
Akt/mTOR signaling upregulates the expressions of Bcl-2, Bcl-xL, and MCL-1.

結論：細胞的Survival or Death受到兩個重要蛋白的影響：
1. 長命的細胞如神經與肌肉細胞：Akt >>>p53
2. 有一定壽命的細胞：from survival to death，Akt>p53漸漸變成p53>Akt，細胞走向死亡。
3. Neutrophil是朝生暮死的細胞，版主之前有寫過一篇文章：
http://wleemc.pixnet.net/blog/post/117627484

寫到這裡不難發現，細胞要癌化前有兩道關卡：
第一關是通過 p53對   Cell cycle G1 phase 的控制。
第二關是逃過 p53所引發的凋亡(Akt>p53)。
突破這兩道關卡需要基因突變或染色體轉位。

如果你考完國考升上大五還不知道p53與Akt在幹嘛，版主真不知道你現在在幹嘛？將來能幹嘛？