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醫學生要讀懂癌症,不可不知細胞的生與死。人體的細胞有些十分長壽,可以伴隨成體度過一生,如神經與肌肉細胞;也有十分短命的細胞,例如白血球的中性球(Neutrophil)常態下壽命只有8-12小時,胃黏膜上皮細胞(Surface epithelium of gastric mucosa)的壽命只有三天。NeutrophilSurface epithelium of gastric mucosa兩種細胞的死亡方式完全不同。

Neutrophil  
血液中數量最多的白血球 Neutrophil,壽命只有8-12小時

Surface epithelium of gastric mucosa拷貝  
黑線以上是胃黏膜上皮細胞,壽命約三天

維持人體細胞恆定機制的死亡叫凋亡
(Apoptosis),血液中有許多Growth factor也有許多Death ligand,最重要的Growth factorEGF,最重要的Death ligandFas ligand (FasL)下圖顯示FasL/Fas-mediated Type I Type II apoptosis
Extrinsic Intrinsic apoptosis  
圖一: FasL/Fas-mediated Type I & II apoptosis

Type I (Extrinsic pathway)
FasLFas結合後,Caspase-8會切割Procaspase-3然後Caspase-3活化。Caspase-3切割ICAD(Inhibitor of caspase-activated DNase)釋出CADCAD進入細胞核切割DNA造成細胞凋亡。
Type II (Intrinsic pathway)
這個PathwayInitiation有許多模式,FasL/Fas的模式是利用Caspase-8切割BidtBidtBid進入粒線體活化Bak造成Bak聚合,促使粒線體釋放Cytochrome C,如圖二

Fas Bid bak  
圖二Cytochrome CApaf-1聚合形成ApoptosomeApoptosome切割Procaspase-9造成Caspase-9活化。接著Caspase-9 切割 Procaspase3 成 Caspase3 --- ICAD --- CAD ---Apoptosis


Apoptosis
Programmed cell death每一步都受到調控,如圖一,Caspase-8Caspase-9會被IAPs(Inhibitors of apoptosis)抑制,IAP 種類繁多,包括XIAPcIAP1cIAP2SurvivinIntrinsic pathway進行時,粒線體也會釋放Smac/DIABLOHTRA2/OMI,抑制IAPs

另一方面Akt/mTOR survival signaling
會促使IAPs的轉錄。Akt也會將FOXO磷酸化,使得p-FOXO無法進入細胞核;未被Akt磷酸化的FOXO是Transcription factor,可促使Apoptotic proteins的轉錄。FOXO 的Target genes 如圖三:

FOXO  
圖三FOXO 被 Akt 磷酸化之後即無法進入細胞核當作 Transcription factor 參與一大串的基因轉錄

血液中的Fas ligand作用於Fas receptor後會啟動Type IType II apoptosis這種作用機制發生於Neutrophil造成Neutrophil的短命,8-12 小時。腦心肺肝腎等器官的細胞,胞膜上的Fas receptor很少,Fas-FasL所引發的Type I Type II apoptosis效應小,敵不過Akt/mTOR survival signaling

人體有許多細胞會定期更新以胃黏膜上皮細胞為例壽命只有三天因此細胞一分化完成即慢慢走向死亡,如圖四第一天AktBAD磷酸化p-BAD無法進入粒線體第二天Akt的活性減弱BAD慢慢進入粒線體抑制Bcl-2Bcl-xL這是粒腺體內阻止 Cytochrome C 釋出的兩個重要蛋白Bcl-2Bcl-xL被BAD壓制細胞走向Intrinsic apoptotic pathway釋放Cytochrome C但這個Pathway並不單純之前提過Ras-MAP kinase有兩條路徑一條是Cell proliferation另一條是穩定p53。第三天的胃黏膜上皮細胞不可能Proliferation,因此只剩穩定p53這條路。p53Transcription factor會促使Apoptotic proteins的轉錄包括BaxNoxaPumaAIF等促使粒線體釋放Cytochrome C另外,p53也會促使DR5TNFR1FasDeath receptor的轉錄,從Extrinsic pathway讓上皮細胞走向死亡。
胃上皮細胞apoptosis  
圖四上皮細胞的凋亡,Akt 活性降低,無法將BAD磷酸化BAD因而進入粒線體。Ras/MAP kinase   pathway穩定p53,p53轉錄Apoptotic proteins如Bax, Puma, Noxa (Intrinsic pathway)及Death receptor 如FAS, TNFR1, DR5(Extrinsic pathway)。RTK = receptor tyrosine kinase

粒線體內有至少三個抑制Cytochrome C釋放的蛋白(即Anti-apoptotic proteins Bcl-2, Bcl-xL, MCL-1) 分別抑制不同的凋亡機轉
  
BCL MCL1
圖五
tBID
Death ligand/Death receptor經由tBID/Bak壓過Bcl-2與Bcl-xL,促使粒線體釋出Cytochrome C。 
BAD
Akt 活性降低BAD進入粒線體,壓過Bcl-2及Bcl-xL,促使粒線體釋出Cytochrome C,這是大部分上皮細胞凋亡的Intrinsic pathway。
BIM
:細菌或病毒感染清除後,T cellB cell失去抗原的刺激而凋亡(BIM +Bax/Bak 壓過 Bcl-2 + Bcl-xL+MCL-1)
Noxa and Puma
細胞受到壓力如高熱或輻射線而凋亡(例如 Noxa + Bak 壓過 MCL-1)
Akt/mTOR signaling upregulates the expressions of Bcl-2
, Bcl-xL, and MCL-1.

結論細胞的Survival or Death受到兩個重要蛋白的影響
1.
長命的細胞如神經與肌肉細胞Akt >>>p53
2.
有一定壽命的細胞:from survival to deathAkt>p53漸漸變成p53>Akt,細胞走向死亡。
3. Neutrophil
是朝生暮死的細胞版主之前有寫過一篇文章
http://wleemc.pixnet.net/blog/post/117627484

寫到這裡不難發現,細胞要癌化前有兩道關卡:
第一關是通過 p53對   Cell cycle G1 phase 的控制
第二關是逃過 p53所引發的凋亡(Akt>p53)
突破這兩道關卡需要基因突變或染色體轉位

如果你考完國考升上大五還不知道p53Akt在幹嘛版主真不知道你現在在幹嘛將來能幹嘛


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人生沒有用不到的經歷

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留言列表 (17)

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  • wleemc
  • 如果你考完國考升上大五還不知道p53與Akt在幹嘛,版主真不知道你現在在幹嘛?將來能幹嘛?
  • 訪客
  • 這系列真的很精彩!
  • 訪客
  • 請教版主:為什麼學校的老師都是老一輩的主治呢?
    而且教授的內容都不太現在醫學(生化分生的內容很少)
    最先進的內容大概就是Guildline升級很快

    我好奇的是年輕的fellow為了升等應該會努力充實醫學最新穎的領域呀?
    為什麼這些內容沒有出現在課堂上?
  • 為什麼這些內容沒有出現在課堂上?
    你應該去問司徒院長,他到底在幹甚麼。

    wleemc 於 2017/12/03 15:03 回覆

  • 訪客
  • 比如版主這幾篇腫瘤生物系列文章

    我同學一定一大票看都看不懂
    或是更大的學長......

    不過版主最近對司徒院長真的滿有意見的XD
  • 訪客
  • 請問樓上的學長,可以分享有無看原文書呢?還是只看共筆,考試能過就好?
  • 訪客
  • 請問教授的這一系列文章,如果從大一就開始讀一本一本的原文書,是不是應該看得懂?
  • 這些知識,從生化就開始講,分生 免疫 病理 內科學,早已寫得如火如荼。Apoptotic pathways,1990年代就開始建立,2000年以後,從生化Lehninger,免疫Janeway,病理Robbins,內科Harrison都寫進去了。

    wleemc 於 2017/12/03 18:11 回覆

  • 訪客
  • 要當個被學生同仁喜愛的院長很容易 只要當好人就好了
  • 訪客
  • 要在網路上攻擊一個令人敬愛的院長也很容易
  • 一個讓國醫學生的基礎知識停留在1980年代的院長。唉!都甚麼時代了,還 “敬愛的院長”。你去看看前任台大校長及下一任陽明校長,不適任是如何被罵得體無完膚。

    wleemc 於 2017/12/03 18:05 回覆

  • 訪客
  • #4的學長,這樣不行哦!
  • 訪客
  • 國醫的學生要居安思危啊!今年m110的畢典上,北榮院長一再提醒,醫學的變化很快!不夠努力會很快被淘汰。
  • 訪客
  • 臨床上發現Glucose uptake and glycolysis proceed about ten times faster in most solid tumors than in
    noncancerous tissues,於是利用18F(2-fluro-2-deoxyglucose),簡稱18FdG 當作受質,設計PET(Positron
    Emission Tomography)/CT 機器偵測細胞內的18FdG-6-P 的含量。
    為何PET/CT 可以用來偵測新生癌組織的機制?
  • 18FdG進入代謝旺盛的癌細胞後,經Hexokinase作用產生18FdG-6-P 就無法離開細胞。18F 蛻變釋放正子變成18O,原本的18FdG-6-P變成Glucose-6-P(2-18OH),可進入糖解反應。正子e+ 與細胞中任何化合物的電子e- 中和(淹滅)後產生的波動被儀器偵測到,就可定位癌症所在的部位。

    wleemc 於 2017/12/04 23:13 回覆

  • 訪客
  • 想請教版主
    下面這一則新聞
    https://www.mirrormedia.mg/story/20171108soc001/
    軍醫局研發疫苗的人員
    是來自國醫的人嗎
    又或者是所謂的三峽預醫所?
    為何至今仍然沒有成果
    看了版主前面12篇文章
    想問問版主對這則新聞的看法還有炭疽病的疫苗軍醫局有能力自行研發嗎?
  • 1. 三峽預防醫學研究所屬於國防醫學院
    2. 錢到位,想做甚麼都不難。

    wleemc 於 2017/12/04 23:12 回覆

  • 13樓
  • 那為何經費到位卻還是沒有結果呢
  • 經費真的到位了嗎?

    wleemc 於 2017/12/05 07:07 回覆

  • 訪客
  • 哈哈哈哈哈從上文就知道箇中原因了

    這時候如果有一個軍費生有辦法做出來
    但他原本是一個會被分發去高雄岡山分院的人
    學校會怎麼想呢?
  • 國醫家長
  • 想請教博士,網路上說臺灣第二型糖尿病患在進行胃繞道手術後,血糖恢復正常,成功率93.3%,並完成世界首例無疤痕腹腔鏡胃繞道手術。係真的 ??
  • 胃繞道手術主要是減肥,證實初期糖尿病只要下定決心減肥10-15公斤,糖尿病、高血壓、心臟病九成以上會消失。胃繞道手術只適用於先天性過度肥胖無法靠飲食及運動減重的人。

    沒有無疤痕腹腔鏡胃繞道手術,疤痕在肚臍。

    wleemc 於 2017/12/06 08:07 回覆

  • 國醫家長
  • 感謝博士的回覆。想再進一步詢問 : 個人身高 175,體重 90,糖化血色素都在 7-8 間,每天要吃Glusafe半顆及 Metformin 早晚共四顆,已吃了兩三年,現在來運動節制飲食減重 10-15 公斤,糖尿病一樣會消失嗎 ? 有點可惜的是,一般衛生所醫師,碰到糖尿病初期病例,並未告知減重可讓糖尿病消失,一般人只知吃藥控制即可,不會力拼減重讓它消失。

    另一個問題 Metformin 要飯前吃或飯後吃 ? 不是每個醫師的答案都一樣,此藥的作用機轉為何 ?
  • 你現在服用 Glusafe 0.5# qd + Metformin 2# bid, A1C 7-8%
    身高 175公分, 體重若減輕至75公斤, 糖尿病有可能消失或只剩葡萄糖耐受不良(空腹血糖小於126 mg/dl, 飯後兩小時血糖大於140 mg/dl)

    Metformin可以飯前吃, 也可以飯後吃, 影響不大. 如果吃下去有腸胃不適, 建議飯後吃.
    Metformin的藥理作用是刺激AMP-activated protein kinase (AMPK), 讓細胞感覺AMP>>ATP(缺能狀態), 因此細胞就會加速利用葡萄糖. AMPK活化後的訊息傳遞是促進葡萄糖分解的酵素活性, 抑制葡萄糖新生及脂肪酸合成的酵素活性.

    wleemc 於 2017/12/06 16:59 回覆