人生沒有用不到的經歷

講腫瘤生物不可避免要提到Oncogenic Pathway與Cell cycle，之前提過一些，版主盡量把兩者簡單化。
下圖顯示EGFR 經由Ligand binding (EGF or TGF-a) 後，EGFR "dimer" 把對方磷酸化(autophosphorylation)的部位，以及P-Tyr-SH2-domain proteins (SRC、PI3K、PLC-g、Grb2、SHC、Stat)。所有的訊息都會傳至細胞核，最終的訊息是基因的轉錄(Transcription)以調節細胞生長。

上圖最左側顯示EGFR的突變部位，其中T790M(第790個胺基酸由Threonine突變成Methionine)會使得EGFR無法與第一及第二代TKI(Tyrosine kinase inhibitors, Gefitinib及Erlotinib)結合而具抗藥性。

 
 
EGF-EGFR 的下游傳遞三個主要訊息，其一是Ras-MAP kinase，其二是PI3K/Akt，其三是Stat3 signaling。

Phosphoryltidyl-inositol 是個重要的生化分子，現在在學的醫學生如果不知道這個生化分子，在醫學之路上那就真的是從大二開始落伍一輩子了。

 
上圖有顯示PI3K (Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase)與PLC (Phospholipase C)作用的位置。PI3K 與 PLCg 都有SH2 domain，可與Receptor tyrosine kinase的P-Tyr結合，因而在訊息傳遞中扮演重要的角色。請注意，Inositol的3’, 4’, 5’ -OH是磷酸化的重要部位。

PI3K與PLC-g的交互影響如下：
 
PI3K與PLCg都可藉其蛋白上的SH2 domain與Receptor tyrosine kinase 上的P-Tyr結合。PI3K 將 PI4,5P₂ 的   3’-OH 磷酸化後變成   PI3,4,5P₃。PI3,4,5P₃ 經由   PLC-g 的PH (Pleckstrin-homology) domain 活化   PLC-g，將   PI4,5P₂ 轉變成   IP3 (Inositol 1’, 4’, 5’-triphosphate) + DG (Diacylglyceral)；IP3促使ER釋出鈣離子至細胞質，DG活化Protein kinase C。另一個更重要的   Protein kinase B(Akt) 也會經由其蛋白上的   PH domain 被上述的   PI3,4,5P₃ 活化。現在在學的醫學生不可不知   Akt-mTOR pathway。

Ras-MAP kinase與Akt-mTOR 兩個   Pathways 都會促使細胞Survival + Proliferation，但造物者在   Ras-MAP kinase pathway 中留下伏筆，EGF-EGFR 結合後啟動Ras-MAP kinase與Akt-mTOR pathways，細胞未必會Survival 或Proliferation，有時反而會加速凋亡，因為   Ras-MAP kinase 的訊息傳至細胞核之後，會促使   Dmp1 轉錄，Dmp1 再促使   Arf 轉錄，Arf 穩定   p53 (抑制G1 phase)，接著要看p53有多穩，以壽命僅三天的胃黏膜上皮細胞而言，在同樣的環境下：
胃Stem cell 與   Progenitor cell：Proliferation (增生)
剛分化完成的胃黏膜上皮細胞：Survival (生存)
分化完成已三天的胃黏膜上皮細胞：Apoptosis (凋亡)

寫到這裡，你也許會恍然大悟，為何有50%以上的癌症，p53都要突變！癌細胞的p53如果沒突變，就要想辦法繞過   wild-type p53，讓癌細胞能順利通過   G1 phase 這關。另外，當細胞被Growth factor 激活，Ras/MAP kinase 將細胞推進G1 phase，Fos最早出現，其次是Myc，如下圖所示：
 

Myc-Max dimer促進Cyclin D/cdk4/6轉錄，Cyclin D/cdk4/6讓Rb磷酸化，釋出E2F。
E2F-DP1 dimer 與 Myc-Max dimer 都可促使Arf轉錄。仔細分析這些蛋白的角色，造物者匠心獨運，主宰萬物手法竟是如此精巧，令人嘆服！
 

EGF-EGFR下游第三個Pathway：Stat3 signaling。這個Pathway在免疫細胞受Cytokine刺激時活化。當人體被細菌或病毒感染時，免疫細胞會分泌大量Cytokines (IL-1、IL-6、TNF-a等)。免疫細胞以外的人體細胞如腦心肺肝腎很怕這些Cytokines，在這些Cytokine的作用下，人體大部分的細胞都會往Death方向走，造物者神奇之處在，當這些免疫Cytokine分泌出來時，會促使TGF-a轉錄(主要來自Macrophage)。TGF-a-EGFR下游的訊息傳遞除了Ras-MAP kinase與Akt-mTOR之外，還會活化Stat3 survival signaling，避免 "非免疫細胞" 往Death方向走。當細菌或病毒被免疫系統清除之後，免疫Cytokine下降，人又活了過來！有趣的是，細胞癌化時卻可能利用Stat3 survival signaling，避開p53，因此p53不必突變，只要Ras-MAP kinase、Akt-mTOR、Stat3 signaling三個Pathways同時異常活化，癌細胞就可能會演化出來。

結合生化、分生、免疫、腫瘤生物來讀病理學，醫學其實是很有趣的！如果你感覺讀得很痛苦，也許是你還不夠用心。