癌細胞從何而來早期腫瘤生物學的研究聚焦在RetrovirusAdenovirusSimian virus 40 (SV40)。這三種病毒的研究揭開人類癌症的奧密。

Retrovirus
攜帶Truncated proto-oncogene這些Oncogene在動物引起的腫瘤不外LeukemiaSarcoma
v-onc  

Leukemia
來自造血細胞Sarcoma來自組織間的Stromal cell造血細胞與Stromal cell都有分裂的能力因此Cell cycle能被Activated oncogene驅動轉變成腫瘤。在上述的動物,具有分裂能力的細胞會被單一的Activated oncogene轉變成腫瘤,但在人類的細胞則不一定,比方說,Activated Ras* 進入人類Stromal cell細胞會凋亡因為Ras*活化的下游   "MAP kinasePI3 kinase" 敵不過   "p53的增加" 所造成的G1 phase抑制,但在人類腫瘤中有兩個可被單一Activated   oncogene引發:
Chronic myelogenous leukemia (CML)
BCR-AblAblTyrosine kinase因與BCR fuse together而異常活化。
Gastrointestinal stromal tumor(GIST)
c-Kit突變造成Tyrosine kinase異常活化
CML
GIST都可用標靶藥物Gleevec (Imatinib) 治療Gleevec是一種Tyrosine kinase inhibitor

修完微生物學,你知道病毒怎樣控制細胞嗎
  

Adenovirus是引起感冒常見的病毒在我學微生物時書本上有寫它是一個Oncovirus原因是它的E1A蛋白可與Rb結合E1B蛋白可與p53結合(如下圖),如此兩個Tumor suppressor 都被抑制目前用於製造Adenovirus的 HEK293 cell 就是把AdenovirusGenome送進Human embryonic kidney cell篩選出一株Immortalized cell line值得注意的是E1A+E1B只能讓人類的胚胎細胞「ImmortalizedE1A+E1B卻能讓老鼠胚胎細胞(MEF)變成腫瘤

Adenovirus: E1ARb結合E1Bp53結合。
Simian virus 40: Large T 同時
Rbp53結合。
Human papilloma virus: E7
Rb結合E6p53結合。

virus, rb, p53  
病毒的蛋白與E1A(Large T 或 E7)結合後,釋出E2FE2F/DP1合成Dimer促使Arf表現,Arf抑制Mdm2p53量會增加,壓制G1 phase上面三種病毒聰明的地方在發展出與p53結合的蛋白,抑制增多的p53,就能讓Cell cycle通過G1 phase,因為S phase 有病毒複製所需的蛋白。

cell cycle rb p53    
正常細胞的Cell cycle運作:E2F與磷酸化的Rb(Rb-P)分開後,一方面促進mRNA轉錄以利S phase蛋白合成,另一方面也促進Arf的mRNA轉錄,穩定p53,減緩G1-S進行的速度(如上圖,p53促使p21、p16、p27轉錄,抑制CDK4/6及CyclinD),確保DNA合成的品質,避免突變發生

Adenovirus E1A+E1BSV40 large T (alone)HPV E6+E7在細胞培養特殊情況下都能讓MEF 變成腫瘤細胞但只能讓人類某些具有分裂能力的細胞Immortalized
AdenovirusSV40HPV的研究說明一件事細胞癌化之前要經過Immortalized」。在細胞培養中我們可以用上面三種方式將正常具分裂能力的人Epithelial cellFibroblastStromal cell (Mesenchymal cell) “Immortalized”在人類癌症發展過程中也有類似的情況如前述的CML可被BCR-Abl immortalizedGIST可被c-Kit immortalized這兩種腫瘤如果沒有其它Oncogene參與癌化Gleevec的治療效果非常好比較像良性增生如果有其它Oncogene參與癌化Gleevec治療效果就會打折扣

上皮細胞的  “Immortalized” 常是漸進式的,比方說,大腸上皮細胞壽命只有五天,如果有某個負責大腸上皮更新的Stromal cell的某個基因發生突變,造成壽命延長至七天,就會有一群細胞長突起來變成瘜肉;但如果某幾個基因突變造成細胞壽命延長+分裂加快,瘜肉生長會加速,在病理切片下就會形成Dysplasia

colon polyp  
突起來的大腸瘜肉

Polyp pathology  
紅箭頭:細胞排列整齊
綠箭頭:細胞排列有點參差不齊
藍箭頭細胞排列明顯參差不齊(Low grade dysplasia)
黃箭頭:細胞排列嚴重參差不齊(high grade dysplasia)

當突變越來越多細胞壽命越來越長到達Immortalized細胞會呈現high grade dysplasia下一步突變癌細胞就可能發展出來


另一方面,當細胞分裂越來越快,原本五天分裂一次,現在兩天分裂一次,細胞突變的機會越來越大癌細胞順著突變終於發展出來



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