人生沒有用不到的經歷

「腫瘤生物」寫到這裡，我們回顧一下Robbins講肺癌的片段：
 
p53在46%的Adenocarcinoma of lung及81%的Squamous cell carcinoma of lung有突變。突變的p53*干擾正常p53對Cell cycle G1 phase的運作，因而可能讓   “具有分裂潛力” 的肺或支氣管上皮細胞Immortalized (長生不老)。「Immortalized」是細胞癌化的第一步，已分化完成的細胞很難再Immortalized，比方說，已分化完成的肺或支氣管上皮細胞壽命不超過半年，胃腸上皮細胞壽命不超過一週，這些上皮細胞已無分裂能力，不太可能讓它們在短時間內逆轉成Immortalized cells。如果是負責上皮細胞定期更新的Progenitor cells就有可能在p53突變後，因無法控制Cell cycle的G1 phase步調，而轉變成Immortalized cells，如果再加上一個Ras或EGFR的Activating mutation，就可能進一步癌化。上皮細胞Progenitor cells的來源在骨髓。

除了p53、KRas、EGFR這些肺癌常見的突變基因，我們把上文中提到的基因ALK、ROS1、HER2、c-MET，一個一個拿出來說明一下：
ALK (Anaplastic lymphoma kinase)，這個基因最早在淋巴瘤找到(ALK-NPM1)，它是第二對染色體發生基因重組，使得ALK與 “NPM1 或EML4” fuse together，如下圖：

 
上圖情況發生於Anaplastic lymphoma，第二對及第五對染色體發生轉位 (Translocation)。

 
上圖情況發生於肺癌(~5%)、大腸癌(~2.5%)、乳癌(~2.5%)等


 
ALK也是一種Receptor tyrosine kinase，其功能不明，經由Gene fusion、Mutation、Amplication而活化。ALK基因在第二對色體上，"Chromosome 2" 有Immunoglobulin k-light chain基因，不難想像這可能是骨髓中B cell發育成熟前，抗體基因錯誤重組，骨髓中有一個原本可能要分化成B lymphocyte的骨髓細胞轉變成肺或支氣管上皮的Progenitor cell，k-light chain基因重組錯誤，形成   EMBL4-ALK fusion gene 而導致ALK活化(猶如Ras*)，如果p53也隨機發生突變，情況就如   Ras*+p53*，那個從骨髓來的上皮細胞的Progenitor cell就會癌化。

ROS1情況類似ALK，它也是經由Gene fusion活化ROS1本身的Tyrosine kinase，如下圖：
 
ROS1的N-terminal會跟各式各樣的Gene fragment產生Fusion，佔Non-small cell lung cancer(NSCLC)約1-2%。

 
ROS1基因表現並不存在於肺及支氣管上皮細胞，由ALK的情況推知，ROS1 fusion gene可能來自骨髓細胞分化成肺或支氣管上皮的Progenitor cell。Gene-fused  ROS1 可能存在細胞膜(Plasma membrane)、細胞質(Cytoplasm)、及高基氏體(Golgi   apparatus)，要看甚麼基因片段跟ROS1 fuse together。ROS1 fusion gene導致ROS1的Tyrosine kinase活化，也類似Ras*，如果再有一個p53突變，細胞就可能癌化。

HER2是個在腫瘤常見的Overexpressed or mutated receptor tyrosine kinase，訊息傳遞類似EGFR。純粹Her2 overexpression (15-20% NSCLC) or mutation(3% lung NSCLC)不足以讓細胞癌化，如果加上p53突變，細胞就可能癌化。NSCLC: non-small cell lung cancer。
HER1=EGFR=ErbB1
HER2=ErbB2

c-MET也是 receptor tyrosine kinase，在NSCLC有3%突變，致癌機轉類似Ras*+p53*。

寫到這裡，版主要再次強調，生物化學是當今醫學最重要的一門課，現在所有的醫學研究全部匯集在生化，沒有生化，就沒有研究，也沒有現代醫學；不懂生化，你就讀不懂生理、藥理、病理、免疫、微生物，醫學程度停滯在空洞的想像，跟病人從網路上得到的知識差不多。醫學的AI時代即將來臨，病人只要有錢就能買到屬於自己的Precision Medicine，如果你連Lehninger都沒有閱讀的能力，大二修生化時翻開Lehninger就想打瞌睡，建議你不要學醫，因為將來你面對病人時會出現一問三不知的窘境。如Robbins文中所述：Each of these kinases is optimally targeted by a different drug, which has spurred a new era of “Personalized” lung cancer treatment, in which the genetics of the tumor guide therapy. 不只肺癌的治療如此，將來每個病人血中的抗體成份都可以從Precision Medicine買到，病人比醫師更清楚他會得到甚麼樣的感染，醫師要比病人懂更多生化及分生的致病機轉，才能說服病人：I am better than others. 否則兩三下就被病人手中的AI考倒，你還混得下去嗎？