1981年第一個人類腫瘤的Oncogene~突變的H-ras(記做H-ras*)被發現之後,許多人想用H-ras*讓人類的正常細胞癌化,結果都失敗,尤有甚者,H-ras*在正常細胞表現後,還可能促使正常細胞凋亡(Apoptosis)

1984
,有人用H-ras* + TP53MEF(Mouse embryonic fibroblast)癌化,但同一實驗有些人卻做出相反的結果,即H-ras* + TP53會加速MEF凋亡

1989
年證實H-ras* + TP53MEF(Mouse embryonic fibroblast)癌化TP53(p53)是突變的蛋白(記做p53*)。究其實   H-ras* + p53*才會讓MEF癌化。當時所用的H-ras*12個胺基酸由Glycine突變成Valinep53*273個胺基酸由Arginine突變成Histidine 或是第175個胺基酸由Arginine突變成Histidine

MEF
是老鼠的胚胎細胞H-ras* + p53*可讓MEF轉型成腫瘤H-ras* + p53*無法在人類的胚胎細胞做實驗

NIH3T3 cell
是老鼠的 Immortalized fibroblastH-Ras*可使NIH3T3 cell轉型成腫瘤MEF同樣是老鼠的細胞,但不是Immortalized fibroblastH-Ras*卻會讓MEF老化,提早停止分裂而走向凋亡。為何如此?解決此問題,要先瞭解Ras

下圖是人類細胞的三種RasH-RasN-RasK-Ras
Ras H K N    

正常細胞的分裂會先接收細胞膜上Growth factor-Receptor(如EGF-EGFR)訊息傳遞,如下圖:
Map kinase pathway  

上圖Ras
是一個關卡,有一個循環如下圖:
Ras GEF GAP  
GEF(Guanine nucleotide exchange factor)
其中之一就是SOS,它可促使Ras-GDP轉換成Ras-GTPRas-GTP可活化下游的Raf。正常情況下,Raf不會一直活化,因為Ras-GTP會與另一個蛋白GAP(Guanine activating protein)結合而讓Ras-GTP水解成Ras-GDP。因此上游必須有Growth factor刺激Receptor,下游的Ras-GDP才會再轉換成Ras-GTP如果Ras的第12個胺基酸發生突變,如下圖:

Ras mutation structure  
上圖K-Ras的第12個胺基酸Glycine突變成CysteineGAP蛋白的R(Arginine)789 finger就無法崁進K-Ras*K-Ras*一旦接上GTP後就無法水解成K-Ras-GDP,於是K-Ras*-GTP便一直活化Raf,完全不受上游Growth factor/Receptor的調控。R789 finger意指GAP第789個胺基酸Arginine在結構上崁進K-Ras的手指頭

Ras*-GTP----Raf----MEK----MAP kinase
訊息便傳至細胞核除此之外,Ras*-GTP還會活化PI3K

Ras PI3K  

經由MAP kinase PI3K (Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase)兩個主要的PathwayRas*-GTP能將NIH3T3 cell轉型成腫瘤細胞。那Ras*-GTP為何會讓MEF老化,停止分裂而走向凋亡問題出在p53

p53-arf-mdm2  

如上圖:p53在正常靜止的細胞不穩定,如上圖會被Mdm2抑制而分解當有Growth factor/receptor訊息傳下來時,Ras-GTP會促使Arf表現,ArfMdm2結合後,會促使Mdm2分解。Mdm2是一種Ubiquitin ligase,會促使p53分解,當Mdm2減少時,原本不穩定的p53便穩定下來,控制Cell cycleG1 phase,防止Cell cycle進行過快而出錯。Ras若突變Ras*-GTP太過強勢,在MEF誘導過多的Arf,於是p53過於穩定而變得太多,導致MEFCell cycle停滯而走向凋亡如果Ras*+p53*則不同突變的p53*會干擾正常p53G1 phase的運作因此Ras*+p53*就能讓MEF轉型為腫瘤細胞


Oncogene activation如果MAP kinase + PI3K 強勢,可能讓有分裂潛力的細胞轉型為腫瘤,如果p53強勢,則會引發細胞凋亡。因此不難理解為何某些組織的腫瘤,如大腸癌、肺癌、乳癌p53 約50% 有突變。值得一提的是,已分化完成的人體細胞Ras*+p53* 無法將其轉型為癌細胞

 

arrow
arrow
    全站熱搜

    wleemc 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()