Oncogene的發現要歸功於Rous sarcoma virus (RSV)。第一個Tumor suppress gene(TSG)，Rb，於1986年被找到，但在此之前，另一個更重要的TSG，p53，卻一直被當成Oncogene。1970年代，「病毒致癌」是癌症研究的顯學，除了RSV之外，另兩種病毒SV40及Adenovirus都能在MEF (mouse embryonic fibroblast)引發腫瘤。
如果你是一個對醫學有興趣的醫學生，你一定要知道1970年Howard Temin 與David Baltimore從RSV發現Reverse transcriptase (RT)。
如果你對RSV與RT沒感覺，讀完Lehninger第26章 "RNA metabolism" 不感興趣，建議你不要學醫！
1970年RT被發現之後，1971年美國尼克森總統簽署了一項「War on Cancer」的法案(Act)
https://www.youtube.com/watch?v=E2dzEDnGqHY
https://dtp.cancer.gov/timeline/flash/milestones/M4_Nixon.htm
RSV是研究Retrovirus的始祖，「War on Cancer」法案進行十年後證實，Retrovirus與人類癌症關係不大，但尼克森灑下大筆經費資助癌症研究，卻找到另一個與人類關係重大的Retrovirus，1981年HIV(愛滋病毒)被發現，一個會感染人類T cell的Retrovirus寫進Robbins新版病理學及Harrison新版內科學。
我們回到p53。1979年在SV40病毒引發的老鼠腫瘤中找到一個Tumor antigen (TP53)，它能與SV40的Large T antigen結合，被Anti-Large T antibody一起抓下來(如下圖)。TP53引起許多人的注意，因為在致癌物(Carcinogen)引發的腫瘤也找到TP53，老鼠還會對TP53產生抗體，在患有乳癌的人類血清中也找到對抗TP53的抗體，這一切都說明TP53是一個Oncogene。
如上圖，SV40 病毒的Large T antigen (AgT)是一個Tumor antigen，anti-Large T antibody (mAb PAb419) 把細胞內另一個Tumor antigen (TP53)一起抓下來。
1982年第一個人類的Oncogene，H-Ras被找到，它是突變的H-ras*，能讓NIH3T3 fibroblast轉型成腫瘤(因為NIH3T3 fibroblast 是Immortalized cell)。當H-Ras*被送進MEF(Mouse embryonic fibroblast~~Primary culture, 不是Immortalized cell)，它無法讓MEF癌化，但 H-Ras*+TP53 一起被送進MEF，可讓MEF變成腫瘤(1984年)，於是腫瘤的發生被認為是Multistep carcinogenesis，至少要兩個 Activating Oncogene 才能引發腫瘤。從1985到1988年，許多人做了「H-ras* +TP53」相同的實驗，但做不出腫瘤！於是有人把TP53 cDNA 拿去好好做一下DNA sequencing，發現之前用的TP53有突變，1989年答案終於揭曉：
上圖左側1984年用的TP53來自腫瘤，人類腫瘤TP53有30-50%是突變的，p53因突變而失去功能，轉為Oncogene抑制正常p53的功能(Tumor suppressor, 上圖右側 Wild-type p53)。自1989年p53被導正為Tumor suppressor gene(TSG)，迄今28年，p53仍是目前生物醫學研究最旺的TSG。我1989年自國防醫學系畢業，此後Robbins新版病理學有了p53，1985年我讀Robbins時還沒有p53這東西。
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