人生沒有用不到的經歷

醫學研究上，第一個Oncogene是Src，但到目前為止，c-Src與人類腫瘤的發生並無直接或間接的關係。儘管與人類癌症關係不大，c-Src 的特殊結構，奠定近代癌症研究的基礎，也開啟癌症標靶治療的新頁。

 
Src 有三個SH (Src homology) Domains，Tyr527在沒被磷酸化的狀態下(上圖右 Active Src)，SH1  (Kinase)、SH2、SH3 三個domain都會被打開，此時的Src有Kinase活性。

 
v-Src是Truncated c-Src, 少了c-Src在C-terminal的12個胺基酸, 造成Kinase-on的Src. 


 
Src 有十分名顯的三個Domain，上圖藍色部分是SH1，紅色部分是SH2，黃色部分是SH3。
Src是Tyrosine kinase，雞的c-Src Tyr527與人的c-Src Tyr530會被另一個Tyrosine kinase (Csk, C-terminal Src kinase)磷酸化，此時SH1(kinase)、SH2、SH3 三個domain都會被鎖住。Src結構特殊之處就在SH2及SH3兩個Domain十分明顯，讓人容易產生個別功能上的聯想：
1. 如果用Site-directed mutagenesis將雞的c-Src Tyr527或人的c-Src Tyr530變成Phenylalanine，Tyr527 or  Tyr530  無法被磷酸化，c-Src就會一直處於Kinase-on 的狀態。
2. Kinase-on 的c-Src會使蛋白A磷酸化，並用SH2 domain與蛋白A上面的P-Tyr結合。
3. SH3 domain可與蛋白B上Proline-rich domain結合，形成訊息傳遞的開端：
(蛋白A)-pTyr-SH2(c-Src)-SH3-Pro-(蛋白B)--------> Signal transduction

正常細胞生長的EGF-EGFR訊息傳遞如下：
   
如上圖，兩個EGF與兩個EGFR結合後，EGFR會自動以Kinase將另一EGFR磷酸化，即兩個EGFR相互將對方磷酸化。Grb2有SH2、SH3兩個Domain，但沒有SH1 (kinase) Domain。c-Src的存在，可加強訊息傳遞(既可將EGFR磷酸化，又可充當Grb2)，但如果c-Src一直處於Kinase-on 的狀態，細胞便會不停地生長 (EGFR-pTyr-SH2-Src-SH3-SOS 的訊息傳遞always-on)，換句話說，即使沒有EGF刺激EGFR，細胞生長的訊息便會被Kinase-on 的c-Src一直驅動，這項研究解開了癌症形成的基本原因~~ Kinase-on。有10%的肺癌，EGFR有Kinase-on的突變，對標靶藥物Iressa特別敏感。另一個癌症Gastrointestinal stromal tumor，是另一Receptor tyrosine kinase  “c-Kit”  Kinase-on 的突變，可用標靶藥物Gleevec治療。Iresss與Gleevec都是Tyrosine kinase inhibitor。

有c-Kit就有v-Kit。v-Kit來自feline sarcoma virus，是Retrovirus盜走貓的c-Kit 基因，在貓的Stromal cell表現Kinase-on 的 v-Kit (Truncated c-Kit)，類似v-Src少了c-Src 在C-terminal的12個胺基酸。