登革熱病毒是經由蚊子叮咬傳染,病毒隨蚊子的口器刺入皮膚而進入人體。流感病毒則是經由飛沫傳染。流感病毒由呼吸道上皮細胞進入人體,呼吸道上皮細胞有兩項特徵:
1. 分泌黏液,尤其是當病毒入侵時,黏液分泌會增加,將病毒陷在黏液中。黏液中有抗體(IgMIgA),常能與各種病毒結合,如果能,更易將病毒陷在黏液中。
2.
有纖毛,纖毛運動可將黏液往外送,若在鼻腔則形成鼻屎,若在氣管則形成談液經由咳嗽將入侵的病毒咳出。

PseudoCilia4  
呼吸道的纖毛上皮細胞

如果上述1+2無法驅除流感病毒,病毒就會進入呼吸道上皮細胞在細胞內大量繁殖。流感病毒不會與呼吸道上皮細胞和平共處(**B型肝炎病毒會與肝細胞和平共處),因此病毒大量複製後會脹破細胞,散播出來繼續感染鄰近的上皮細胞。這時Macrophage Dendritic cell會吞食病毒,因此上皮細胞、Macrophage  Dendritic cell三種細胞內都有病毒,會將病毒HA(hemoagglutinin)胜肽表現在細胞膜上,藉以刺激  NK cell
,如下圖:

ni0506-443-F1  
NK cell 胞膜上有NKG2D receptor。病毒在上皮細胞(EC)、Macrophage (MØ) Dendritic cell(DC)三種細胞內可誘導細胞產生NKG2D ligand (MICA是其中之一)。另外,病毒蛋白被細胞分解後,其中Hemagglutinin (HA)會表現在細胞膜上,與NK cell胞膜上的NKp46 receptor結合。經由NK cell與「上皮細胞、MacrophageDendritic cell」的交互作用如上圖,尤其是NK cell與「MacrophageDendritic cell」會構成如下相互刺激的循環
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Macrophage
Dendritic cell 如何辨識病毒,然後予以吞食?
1.
人體有成千上萬種非專一性的抗體,大部分的人有抗體可與流感病毒結合,抗體的Fc再與Macrophage /Dendritic cell 胞膜上Fc receptor 結合
2.
如果某人沒有抗體可與流感病毒結合,就要靠「補體(Complement)」發揮功能,補體C3遇到流感病毒後會被切割為C3a C3bC3b若能黏附在流感病毒上,就能與Macrophage /Dendritic cell 胞膜上C3b receptor (CR1) 結合


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抗原-抗體-Fc 與 Fc receptor結合

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病毒被抗體抓住後, 經由抗體的Fc附著於Macrophage胞膜上(Fc receptor), 以利吞食. 

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病毒使補體活化, C3b 附著在病毒上. 

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補體活化簡圖, C3b附著於病毒, 有利Macrophage吞食病毒.
C3a 與 C5a 可與Mast cell上的Receptor結合, 促使Mast cell釋放組織胺, 會造成流鼻水 (可讓病毒隨鼻水流出). 

NK cell 因上皮細胞感染, 經由Macrophage/Dendritic cell的活化, 毒殺被感染的上皮細胞, 避免病毒在上皮細胞內大量繁殖, 同時也釋放過氧化毒殺病毒. 
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如上所述,流感病毒侵入人體後,抗體、補體、MacrophageDendritic cell會活化NK cell,讓NK cell知道病毒入侵的訊息,然後毒殺被病毒感染的上皮細胞,以免病毒在上皮細胞內持續複製。上皮細胞死亡後釋出病毒,NK cell再釋放過氧化物毒殺病毒。這關十分重要,如果過不了這關,T cell就會被Macrophage Dendritic cell吸引過來,情況就不妙了。

首先,CTL (Cytotoxic T lymphocyte, CD8+ T cell) 可能會先過來幫助NK cellCTL 胞膜上有T cell receptor (TCR),如果偵測到被病毒感染的上皮細胞膜表面上有Classe I MHC分子呈現出的病毒抗原,CTL就會像NK cell一樣攻擊上皮細胞,幫助NK cell清除病毒。

CTL_vic_bind  

另外Macrophage Dendritic cell 會把病毒的抗原訊息傳給Helper T cell (CD4+, Th)。病毒嚴重感染至此就要靠Th1擴大免疫反應,產生IFN-a/b來清除病毒。如果真的走到這一步,病人就會臥病在床,少則兩三天,多則一兩週。

流感病毒從上呼吸道侵入造成感染為何會嚴重到死亡
常見的原因有二
1.
病毒感染擴大,原本應由IFN-a/b來清除病毒,但CTL不受控制,擅自主張大量毒殺被感染的呼吸道上皮細胞。
2. Macrophage
與  Dendritic cell 本想把病毒的抗原訊息傳給Helper T cell(CD4+, Th),但病人體內沒有一種可辨識病毒為外來抗原的Th,因此免疫反應無法擴大,現有的IFN-a/b 量不足以清除病毒,病毒感染因而持續擴大。

人體的免疫反應會自我平衡Helper T cell (Th) 活化後會分化為Th1 Th2
1. Th1
產生IFN-gIL-2擴大免疫反應讓免疫細胞及被病毒感染的組織分泌IFN-a/bIFN-a/b 是人體清除細胞內病毒最重要的Cytokines
2. Th2
產生的cytokines可促進專一性抗體產生,也可能造成過敏反應。Th2Cytokine其中之一是 IL-10,會抑制Th1 的功能,防止Th1免疫反應失控。

如果Th1反應稍為過度IFN-aIFN-bIFN-g 過多,就會抑制骨髓製造Neutrophil,臨床上很常見。Neutrophil 低至1000/ml以下,呼吸道及腸道共生菌會乘機入侵人體,造成肝肺腦等器官膿瘍。如果是糖尿病人或70歲以上的老年人被共生菌感染,未及時診斷及治療就可能死亡。
http://wleemc.pixnet.net/blog/post/112017022
上面的病例,糖尿病人流感後又發燒,造成肝膿瘍,膿瘍抽取液無法培養出致病細菌,很可能是腸道共生菌入侵肝臟。Macrophage吞食共生菌後,Th1 無法辨識Macrophage Class II MHC分子所呈現的細菌抗原為外來抗原在細菌感染時Th1擴大免疫反應可吸引fibroblast過來分泌纖維結締組織包圍細菌,阻止細菌擴散細菌無法擴散才能有效地被吞噬細胞吞食,否則(在沒有Th1活化時)就要及早診斷,用抗生素來治療。


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  • WPW
  • 謝謝學長將我學過又忘記的免疫學應用在臨床案例中,幫助我又複習一次!

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