人生沒有用不到的經歷

下文是去年登革熱流行時的文章，版主再補充一些新資料。
去年高雄市爆發了8600多起登革熱病例，其中64例是出血性登革熱，10人死亡，疫情12年來新高。
 
上圖為登革熱的抗體 IgM/IgG 走勢圖，IgM在發病五天內會升高(被檢測到)，表示人體 "天生" 就存在一種B cell，其細胞膜表面有 membrane-bound IgM (mIgM)，可對抗登革熱病毒，IgM抗體與病毒結合後，mIgM-B cell會被活化而分裂。這種IgM抗體來自B cell抗體基因的隨機重組與突變，人體從胎兒出生後就開始進行這類 "非專一性" 抗體的製造(from IgM to IgG)，出生六個月後取代從母體傳給胎兒的抗體(IgG)。一般而言，病毒感染後，"專一性" 的抗體要經過B  cell抗體基因特殊的(非隨機的)重組與突變，4-6個月才可能製造出來。上圖NS1是登革熱病毒的 Nonstructural protein-1。


   
病毒入侵，B cell 活化後，membrane-bound IgM 迅速轉換成分泌型的(Secretory) IgM，如上圖，於是血中就能測到對抗登革熱病毒的IgM抗體。接著，同一種B cell 進行抗體的isotype switching，將IgM 轉換成 IgG，如下圖。
 
頂端的DNA序列是用來製造 IgM (Cm在前)，基因重組後，Cg1 用於製造IgG1，Ce 用於製造IgE，Ca2 用於製造IgA2

由於人類先天就有membrane-bound IgM，可對抗登革熱病毒，因此約九成的人感染後沒有症狀或症狀很輕微，看看下面的圖示：

 
大部分的人，IgM 或 IgG 抗體與病毒結合後會被吞噬細胞 (Dendritic cell, Macrophage, Monocyte) 吃掉，然而，少數的人，吞噬細胞無法分解病毒，於是病毒就在吞噬細胞(Monocyte) 內繁殖。被病毒感染的Monocyte不斷釋出 Cytokines，因而有發燒的症狀出現。接下來病毒循環全身，最後感染骨髓細胞，影響最大的是白血球與血小板，兩者都會急速降低。血小板不足導致出血。

吞噬細胞無法清除病毒，於是將病毒抗原 (Peptide) 呈現給 helper T cell (Th)，如下圖所示：

     
Th 活化後分泌IFN-g 及 IL-2。
IFN-g 可活化吞噬細胞 (Dendritic cell, Macrophage, Monocyte)，並促進 MHC 的表現 (Class II MHC 可將病毒抗原呈現給Th)。
IL-2 可促進Th 的分裂。

Dendtritic cell 與 Macrophage 可分泌 IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a, IL-12 及其他，會引起發燒。過多的 TNF-a會引起休克。
Th 再分化成 Th1 及Th2。
Th1 可分泌 IL-2, IFN-g, TNF-a 及其他
Th2 分泌IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 會引起過敏及皮疹。Th2 的主要功能是藉由Cytokines將病毒抗原的訊息傳至骨髓，讓未分化的B cell進行 "特別的" 抗體基因重組，製造能對抗病毒的專一性抗體。

只要病毒存在體內，吞噬細胞就會不斷將抗原訊息傳給Th1 分泌更多 cytokines 讓免疫反應持續擴大，過多的TNF-a 會使血管通透性增加，血液中的水分外滲至組織間隙，病人因血量不足而休克。免疫反應因病毒存在而不斷被Th1擴大形成如下之循環：

     
只要病毒存在, 上面的循環就一直進行. 
然而，病毒的感染建立後，真正有能力清除病毒的 Cytokines 是 Interferon(IFN)-a/b 。
病毒入侵之後，各類免疫細胞 (包括 Lymphocyte, Monocyte, Macrophage等)、纖維母細胞 (fibroblast)、血管內皮細胞 (vascular endothelial cell)，都會察覺病毒核酸及蛋白的存在而分泌 IFN- a/b。如下圖: 
 
http://www.nature.com/nri/journal/v14/n1/fig_tab/nri3581_F1.html
那 Th1 來攪甚麼局？
你反過來想，如果沒有 Th1 產生Cytokines擴大免疫反應，免疫細胞能產生 "足夠的" IFN- a/b 並有效清除病毒嗎？
答案是否定的！

IFN- a/b 作用於被病毒感染之細胞，會使細胞產生一系列抑制病毒複製之蛋白，並產生 RNaseL 切割病毒的RNA，細胞內病毒因而被清除。
 
http://www.nature.com/nri/journal/v14/n1/fig_tab/nri3581_F2.html

免疫系統基本上就是人體的軍隊，古今中外的軍隊都有共同性，一堆口號，一堆標語，再用軍歌答數把人弄得慷慨激昂，熱血沸騰，拿起刀槍就能上戰場。不懂軍事的文人覺得這樣做既可笑又無知，然而反過來想，不這樣做，就像免疫反應少了 Th1 的作用，懶散無紀律的免疫細胞能戰勝病毒嗎？沒錯，Th1 就是要把身體的免疫細胞弄到慷慨激昂，熱血沸騰，活化後產生足夠的 IFN- a/b 一舉清除病毒，否則此戰失敗，無法及時清除病毒，人也就死了。

 
讓人慷慨激昂、熱血沸騰的精神達數，免疫系統的 Helper T cell 也在幹與國軍相同的事。

登革熱之臨床表徵：
1. 90%的人感染登革熱病毒後無症狀或只有輕微症狀。3-5%的人有明顯的症狀，發燒，肌肉骨頭關節疼痛，皮膚有很癢的小紅疹。極少數人會有出血性休克的症狀。
2. 經蚊叮咬人傳染，不會人傳人。主要感染白血球，進而感染骨髓細胞，影響白血球及血小板生成。
3. 發燒病人出現白血球降低 (常小於3000/uL)及血小板降低 (小於100,000/ul)，合併 AST, ALT, LDH 增高，要考慮登革熱。
診斷: 血清 anti-Dengue IgM/IgG

 
登革熱皮疹有如曬傷般的潮紅，用手掌輕壓皮疹會呈現出手掌的形狀。

登革熱只能支持性治療(Supportive treatment)，不同型感染治療都一樣。登革熱有四型 (Den-1, -2, -3, -4)，DEN-2 比較嚴重。
除非病人有休克症狀，否則不要給予IV fluid。
除非病人有急性腸胃出血，否則不要輸 PRBC (Pack RBC)。
除非病人血小板小於20000，否則不要輸血小板。
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瞭解登革熱之免疫反應後，其實登革熱並非成大醫院感染管制中心主任劉清泉所言：「台南市基層醫師普遍實務經驗不足，只要醫療端做的好，縱然感染數增加，仍可降低死亡率。」
http://www.chinatimes.com/realtimenews/20150905003759-260407 

事實上，登革熱感染後的嚴重度取決於：
1. 吞噬細胞是否能在感染初期將病毒分解。
2. 病毒擴散初期是否能及時產生足夠的IFN-a/b，迅速清除Macrophage, Dendritic cell, Monocyte細胞內之病毒。
3. 病毒感染骨髓細胞後，Th1-Dendritic cell (Macrophage, Monocyte) 交互作用所擴大的免疫反應是否適當？過強可能引起休克，造成腸道缺血，腸道免疫變差，加上 Neutrophil 及血小板降低，腸道共生菌乘機入侵引發敗血症及DIC (disseminated intravascular coagulopathy)，病人因多重器官出血而死。如果Th1能誘導適當的免疫反應，讓免疫細胞及骨髓內的各種細胞產生足夠的 IFN-a/b 作用於被病毒感染的骨髓細胞，迅速清除病毒，病人就能康復。

只要診斷出登革熱，病況發展並非醫師能用藥物控制，幾乎全在病人本身的免疫系統。